L'influence de la grossesse sur la fréquence des crises est variable et imprévisible. De récentes études montrent l'augmentation du nombre de crises chez 20-33 %, une réduction chez 7-25 % et une stabilisation chez 50-83% des patientes. Cependant, à l'échelon individuel, il est impossible de prédire l'évolution de l'épilepsie pendant la grossesse, malgré les multiples facteurs que sont l'âge, l'origine ethnique, le nombre de grossesses, le type de crises et la fréquence des crises durant les grossesses antérieures (2).

Durant la grossesse, de nombreux facteurs physiologiques et psychologiques sont susceptibles d'influencer l'épilepsie :

• modification des concentrations d'hormones sexuelles (hyperoestrogènie)

• variation du métabolisme des anti-épileptiques (AE)

• manque de sommeil

• stress

Le taux plasmatique d'oestrogènes et de progestérone augmente durant la grossesse, et réalise un pic au 3° trimestre. Il semble qu'une augmentation du ratio oetrogène/progestérone favoriserait la survenue des crises alors qu'une diminution de ce ratio en réduirait le nombre(3). L'augmentation transitoire au premier trimestre des ßHCG suggère, chez l'animal, la recrudescence des crises au 1° trimestre.

Les études ont montré que les troubles du sommeil et la malobservance du traitement jouent un rôle chez 70% des patientes ayant une aggravation de leur épilepsie durant la grossesse (4). Le manque de sommeil peut-être dû aux difficultés liées à la grossesse (nausées, lombalgies, myalgies, mouvements du foetus, pollakiurie nocturne). Les difficultés familiales, financières et professionnelles peuvent contribuer aux troubles du sommeil et au stress.

La malobservance du traitement AE est habituelle. Elle est liée à un fort message véhiculant le concept de l'influence néfaste des médicaments sur le foetus. Les effets tératogènes des AE sont bien décrits, et les risques encourus par le foetus sont souvent exagérés ou mal évalués. Afin d'améliorer l'observance thérapeutique, la patiente doit bénéficier d'informations claires et concises concernant le rapport entre les risques liés à la survenue de crises et les risques tératogènes.

Durant la grossesse, l'influence des crises d'épilepsie sur le foetus est non négligeable. Les crises tonico-cloniques généralisées (CTCG) sont à l'origine d'hypoxie et d'acidose chez la mère et le foetus (5). Après une seule CTCG, il a été rapporté des cas d'hémorragies cérébrales foetales, de fausses couches et de mort-nés (6). L'influence des crises non convulsives sur le développement du foetus est moins connue. Une étude conclut sur une augmentation du taux de malformations chez les enfants de mères épileptiques faisant tout type de crise par rapport aux enfants de mères épileptiques indemnes de crises, ce durant le premier trimestre (12.3 % versus 4 %) (7). Aussi, plusieurs types de crises peuvent engendrer des traumatismes, pouvant favoriser une rupture prématurée des membranes et augmentant le risque d'infections, d'accouchements prématurés et de décès du foetus. Les patientes épileptiques ont un risque plus élevé face à certaines complications obstétricales. Il existe une augmentation du risque par 2 de survenue d'anémie, d'hémorragie vaginale, de vomissements gravidiques, d'éclampsie, d'accouchements prématurés ainsi que de mort foetale (8). Le taux de mort-nés varie de 1.3 à 14 % chez les mères épileptiques alors qu'il est de 1.3 à 7.8 % chez les mères non épileptiques (9). Le taux de décès périnataux est aussi augmenté comparé aux taux recensés chez les mères saines. Il apparaît aussi, chez les mères épileptiques, une fréquence plus élevée d'avortements spontanés (9).

PRINCIPAUX ANTI-EPILEPTIQUES (NDLR)
VPA	Acide valproïque	DEPAKINE® - DEPAKOTE® - VALPROATE DE SODIUM IMEX®
PHT	Phenytoïne	DIHYDAN® - DILANTIN®
CBZ	Carbamazépine	TEGRETOL® - CARBAMAZEPINE MERCK®
PB	Phénobarbital	GARDENAL® - ALEPSAL®
DBP	Gabapentine	NEURONTIN®
TGB	Tiagabine	GABITRIL®
TPM	Topiramate	EPITOMAX®
LM	Lamotrigine	LAMICTAL®

Pendant la grossesse

La gestion des AE pendant la grossesse est complexe. Le taux plasmatique des AE diminue en per partum malgré le maintien ou l'augmentation des posologies, puis augmente en post partum. De nombreux facteurs contribuent à la diminution du taux plasmatiques des AE : malabsorption (rare), augmentation du volume de distribution et diminution du taux d'albumine sérique à l'origine de l'augmentation de la clairance des AE. La mesure du taux sérique, en particulier de la fraction libre des AE avant et, à intervalles réguliers, pendant la grossesse, est théoriquement conseillée. L'ajustement des doses doit-être décidé essentiellement sur des critères cliniques et ne se justifie pas uniquement par la constatation de taux sériques bas.

Les enfants de mères épileptiques, traitées ou non, ont un risque augmenté de retard de croissance intra-utérin, de malformations congénitales mineures et majeures, de microcéphalie et de troubles développementaux (10). Le risque d'anomalies mineures est multiplié par deux ou trois. Elles se caractérisent par des anomalies digitales (hypoplasie par ex.) et faciales (hypertélorisme per ex.). Les malformations majeures incluent les malformations cardio-vasculaires (tétralogie de Fallot, coarctation aortique, sténose de l'artère pulmonaire..) et du tube neural (spina bifida).

Certaines de ces anomalies sont probablement liées à la mère épileptique mais la contribution des AE est aussi démontrée. Le syndrome des anti-convulsivants comporte les troubles foetaux suivants, associés ou non : anomalies mineures, malformations majeures, retard mental, microcéphalie, retard de croissance intra-utérin. Ce syndrome a été décrit avec l'acide valproïque (VPA), la phénytoïne (PHT), la carbamazépine (CBZ) et le phénobarbital (PB) (11). Il est clairement démontré que le risque de tératogènéicité augmente avec le nombre d'AE auquel le foetus est exposé durant la grossesse. Des études rapportent qu'à partir de quatre AE, on retrouve dans 25% des cas des malformations foetales majeures.

Les effets tératogènes, chez l'humain, des nouveaux AE (gabapentine (GBP), tiagabine (TGB) ou topiramate (TPM)) sont inconnus actuellement. L'effet tératogène du TPM a été démontré chez l'animal (agénésie des membres inférieurs). Le rapport d'une étude prospective, chez les femmes enceintes, concernant la lamotrigine (LM) objective la survenue de malformations majeures dans 7.5% des cas, et dans 3.4% des cas lorsque la LM était en mono-thérapie (12). Le risque de survenue d'anomalies de spina bifida chez l'enfant de mère épileptique, traitée par CBZ ou VPA, est multiplié par 10 à 20 par rapport à la population générale. Plusieurs études prospectives sont en faveur d'un risque d'anomalies néo-natales aux alentours de 4% chez l'enfant de mère traitée par VPA seul et ce risque augmente fortement à partir de 1 gramme/j et de 70 mcg/ml (x).

Une surveillance prénatale rigoureuse doit être réalisée chez toutes les femmes épileptiques afin de détecter la présence de malformations foetales. Cette surveillance est basée sur la combinaison d'examens biologiques et ultra-sonographiques. La recherche de spina bifida comprend la réalisation d'un dosage d'α foeto-protéine et d'une échographie entre la 14 et 16ème semaine d'aménorrhée (SA). L'échographie trans-vaginale permet de visualiser une anomalie du tube neural entre la 11ème et la 13ème SA. L'amniocentèse avec dosage d'α foeto-protéine et d'acétylcholine estérase est souhaitée le cas échéant. La réalisation d'un doppler cardiaque foetal suivi d'une échographie permet, dès la 20ème SA, de diagnostiquer plus de 85% des anomalies cardiaques.

La majeure partie des études objective un risque important de déficience mentale chez les enfants de mères épileptiques traitées. Il varie de 1.4 à 6% selon les études alors qu'il est de 1% chez les témoins (13). Un risque de prématurité ou d'hypotrophie néonatale est rapporté dans 10% des cas. Le risque d'épilepsie chez l'enfant de mère épileptique est plus élevé que pour les mères saines (multiplié par 3.2) et le risque de crises néonatales semble plus lié à la survenue de crises chez la mère qu'au traitement pris par celle-ci (14). Quant au risque lié à l'épilepsie paternelle, il n'est pas démontré.

La tératogènéicité des AE est médié par plusieurs mécanismes, incluant l'effet anti-foliques des AE ou de leurs métabolites actifs. PHT, CBZ, PB sont associés à un déficit en folates alors que VPA et LTG interfèrent avec leur métabolisme(15). Le déficit en folates est associé à un risque plus élevé d'avortements spontanés ou de malformations chez l'animal et l'humain(15). La supplémentation en folates diminue le risque d'anomalie du tube neural et d'autres malformations(16). La supplémentation doit continuer après l'accouchement. La posologie recommandée est 0.4 mg/j. L'augmentation du risque de tératogènéicité dans le cas des polythérapie semble être liée à la production de radicaux libres et d'époxydes(17).

Des manifestations hémorragiques ont été rapportées en période néonatale, liées à un déficit en facteurs de coagulation vitamine K dépendants(18). Les AE peuvent induire un déficit foetal en vitamine K par production d'une forme anormale de prothrombine (PIVKA-II, prothrombine induced by vitamin K absence of factor II) (19). Ce déficit a été décrit avec CBZ, PHT, PB et le vigabatrin. Le mécanisme est inconnu. La prophylaxie consiste en l'administration chez la mère, durant le dernier mois de grossesse, de 10 mg per os de vitamine K(1)1 et d'une dose unique IV ou IM de 1 mg au nouveau-né à la naissance. Dans le cas où la mère n'a pas reçu de vitamine K pendant la grossesse, il est alors recommandé de la lui administrer par voie parentérale dès le début du travail. Si le taux de facteur II du nouveau-né est inférieur à 5% de la valeur normale, il doit bénéficier d'une administration de plasma frais congelé (PFC).

Le taux plasmatique maternel de vitamine D diminue, notamment avec un traitement par PHT ou PB, lié à l'augmentation de catabolisme. Les femmes enceintes épileptiques sont encouragées à prendre une supplémentation vitaminiques pendant la grossesse (20).

Pendant le travail et la délivrance

La survenue de crises d'épilepsie chez la mère épileptique apparaît dans 1 à 2% des cas durant le travail et dans les mêmes proportions dans les 24 heures après la délivrance(21). La survenue de crise peut-être due au manque de sommeil. Si le travail est prolongé, le traitement AE pourra être administré par voie IV (VPA, PH, PB). La survenue de crises répétées nécessitent un traitement IV par benzodiazépines. Celles-ci peuvent être à l'origine de dépression respiratoire chez la mère et le foetus, nécessitant un monitorage strict. Les bolus de PHT peuvent engendrer des troubles cardiaques (dysrythmies, hypotension) nécessitant une surveillance cardioscopique de la mère et du foetus. L'utilisation de la fosphénytoine semble diminuer ce risque.

L'état de mal épileptique doit être traité agressivement du fait des risques maternel et foetal. Dans le cas de crises répétées, d'absences, ou de crises partielles complexes rendant la coopération impossible durant le travail, il est alors préconisé d'accoucher la patiente par césarienne(21).

Pendant le post-partum

Après la délivrance, chez la mère, le taux plasmatique des AE continue de s'élever pour atteindre un plateau à 8-10 semaines. Ce taux doit être surveillé durant cette période.

Des troubles du comportement périnataux ont été attribués à l'exposition intra-utérine aux AE, notamment les benzodiazépines (irritabilité) et les barbituriques (léthargie). Tous les AE classiques sont présents dans le lait maternel (tableau 1), à des taux variables. La prise d'un traitement AE, ne constitue pas à elle seule une contre-indication à l'allaitement maternel, qui pourrait d'ailleurs limiter le risque de syndrome de sevrage du nouveau-né.

Tableau 1. Concentration des AE dans le lait maternel et élimination néonatale.

AE	Ratio concentration lait / plasma	tx vie adulte (h)	tx nouveau-né (h)
CBZ	0.4-0.6	8-25	8-28
PHT	0.2-0.4	12-50	15-105
PB	0.4-0.6	75-126	45-500
VPA	0.01	6-18	30-60
LT	0.6	-	-
Yerby M, Collins S. Teratogenecity of antiepileptic drugs. In: Engel J, Pedley T, editors. Epilepsy, a Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 1195-1203. (9)

Le post partum est une période d'aggravation du rythme des crises chez la mère d'où la nécessité d'extrêmes précautions durant cette période. Il est préférable, en cas de crises, que la mère promène le bébé en poussette plutôt que la tenir dans ces bras. Ce risque existe aussi au moment des changes. Des mesures d'hygiènes de vie et notamment de préservation d'un bon sommeil sont nécessaires surtout en cas d'allaitement.

GESTION D'UNE GROSSESSE EN CAS D'EPILEPSIE : Que faire ?

Avant la conception

Informer des risques liés au traitement AE, aux crises et ceux des complications obstétricales Planifier la grossesse (supplémentation en folates avant la conception) Réévaluer le traitement AE en fonction de l'efficacité et des risques tératogènes (préférer la monothérapie) Contrôler l'épilepsie Supplémenter en acides foliques (au moins 0.4mg/j à 4mg/j) au moins 30 jours avant la conception

Pendant la grossesse

Supplémenter en acide foliques jusqu'au 4ème mois (embryogenèse) Surveillance échographique classique (12 SA, 22 SA et 32 SA) associée à deux autres échographies : 6-8 SA : détermination de l'âge gestationnel permettant la bonne surveillance ultérieure 16 SA : dépistage précoce des anomalies majeures de fermeture du tube neural Ne pas modifier le traitement AE si l'épilepsie est stabilisée. Prescrire 10 mg/j de vitamine K per os pendant le dernier mois de grossesse

Pendant le travail et en post partum

Accouchement par voie basse dans la majorité des cas Absence de contre-indication à l'anesthésie péri-durale Surveillance du nouveau né Adapter le traitement AE

Professeur Thibault MOREAU
Service de Neurologie Clinique et Laboratoire du Système Nerveux
Hôpital Général
3 rue du Faubourg Raines
BP 1519
21033 DIJON CEDEX

1. Krauss G, Brandt J, Campbell M, Plate C, Summerfield M. Antiepileptic medication and oral contraceptive interactions: a national survey of neurologists and obstetricians. Neurology 1996;46:1534-1539.
2. Cantrell D, et al. Epilepsy and pregnancy: a study of seizure frequency and patient
   demographics. Epilepsia 1997;38(suppl 8):231.
3. Ramsay R. Effect of hormones on seizure activity during pregnancy. Journal of
   Clinical Neurophysiology 1987;4:23-25..
4. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, et al. Change of seizure frequency in pregnant
   epileptic women. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1983;46:751-755.
5. Stumpf D, Frost M. Seizures, anticonvulsants, and pregnancy. American Journal of
   Diseases of the Child 1978;132:746-748.
6. Zahn CA, Morrell MJ, Collins SD, Labiner DM, Yerby MS. Management issues for
   women with epilepsy: a review of the literature. Neurology 1998;51(4):949-956.
7. Lindhout D, Meinardi H, Meijer J, Nau H. Antiepileptic drugs and teratogenesis in two consecutive cohorts: changes in prescription policy paralleled by changes in pattern of malformations. Neurology 1992;42((suppl 5)):94-110.
8. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcomes in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635.
9. Yerby M, Collins S. Teratogenecity of antiepileptic drugs. In: Engel J, Pedley T, editors. Epilepsy, a Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 1195-1203.
10. Hvas C, Henriksen T, Ostergaard J, Dam M. Epilepsy and pregnancy: effect of
    antiepileptic drugs and lifestyle on birthweight. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2000;107:896-902.
11. Gilmore J, Pennell PB, Stern BJ. Medication use during pregnancy for neurologic
    conditions. In: Evans R, editor. Neurologic Clinics: Iatrogenic Disorders. Philadelphia: W.B. Saunders, 1998:189-206.
12. Arpino C, et al. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an international
    database on malformations and drug exposure (MADRE). Epilepsia 2000;41:1436-1443.
13. Rosa F. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. New England Journal of Medicine 1991;324:674-677.
14. Ganström M, Gaily E. Psychomotor development in children of mothers with epilepsy. Neurology 1992;42((suppl 5)):144-148.
15. Annegers J, Hauser W, Elveback L, Anderson V, Kurland L. Congenital malformations and seizure disorders in the offspring of parents with epilepsy. International Journal of Epidemiology 1978;7:241-247.
16. Dansky L, Rosenblatt D, Andermann E. Mechanisms of teratogenesis: Folic acid and antiepileptic therapy. Neurology 1992;42:32-42.
17. Botto L, Moore C, Khoury M, Erickson J. Medical progress: neural-tube defects. New England Journal of Medicine 1999;341:1509-1519.
18. Buehler BA, Rao V, Finnell RH. Biochemical and molecular teratology of fetal
    hydantoin syndrome. Pediatric Neurogenetics 1994;12:741-748.
19. Srinivasan G, Seeler RA, Tiruvury A, et al. Maternal anticonvulsant therapy and
    hemorrhagic disease of the newborn. Obstet Gynecol 1982;59:250-252.
20. Howe A, Oakes D, Woodman P, Webster W. Prothrombin and PIVKA-II levels in cord blood from newborn exposed to anticonvulsants during pregnancy. Epilepsia 1999;40:980-984.
21. Nelson KB, Ellenber JH. Maternal seizure disorder, outcomes of pregnancy, and
    neurologic abnormalities in the children. Neurology 1982;32:1247-1254.
22. Delgado-Escueta A, Janz D. Consensus guidelines: Preconception counseling,
    management, and care of the pregnant woman with epilepsy. Neurology 1992;42:149-160.
23. Lamy, Isnard et Semah. Les relations entre épilepsies et grossesse. Neurologies 2000 ; 3 : 141-144.