Les
avantages du THM
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| La
qualité de vie
Il
ne fait aucun doute pour personne que le THM améliore le syndrome
climatérique avec un effet net sur les bouffées de chaleur,
les sueurs nocturnes et la sécheresse vaginale. Ces effets sont
dose-dépendants et l’utilisation des doses minimum efficaces
sur la durée minimum nécessaire comme proposée
par l’AFSSAPS est raisonnable, bien que les courtes durées
et les faibles doses n’aient jamais démontré une
plus grande innocuité que les doses standard comme nous le verrons
plus loin. Il s’agit des items majeurs entrant dans le plus vaste
domaine de l’amélioration de la Qualité de Vie (QdV)
démontrée avec le THM. Il semble acquis aussi que les
bénéfices sur la QdV disparaissent chez les femmes plus
âgées en l’absence de bouffées de chaleur
(2). Aucune étude ne permet de savoir si le THM en post ménopause
immédiate améliore la QdV de femmes dénuées
de BdC.
En terme de sexualité il est prouvé que l’amélioration
de la sécheresse vaginale améliore la qualité des
rapports sexuels et par ce biais la libido. En revanche pour obtenir
un effet direct sur la libido il faut soit ajouter des androgènes
ou plus simplement donner de la tibolone.
La prévention de la perte osseuse et de l’ostéoporose
post ménopausique
Le
THM a sans conteste démontré son efficacité dans
la prévention primaire et secondaire du risque de perte osseuse
post-ménopausique ainsi que du risque fracturaire (9). Le THM
est le seul traitement ayant démontré une efficacité
anti fracturaire en prévention primaire. Il a été
démontré que les estrogènes administrés
en début de ménopause prévenaient la perte osseuse
post-ménopausique et qu’il s’agissait d’une
prévention de la diminution du contenu minéral osseux
et de l’altération de la structure osseuse (micro- architecture).
Cet effet se poursuit tout au long de la prise du traitement et la perte
osseuse reprend son rythme normal à l’arrêt de la
substitution hormonale. Les femmes sous traitement ont un contenu minéral
osseux supérieur à celles qui n’en ont jamais pris
ou qui ont cessé d’en prendre.
Si
l’on compare à des femmes qui n’ont jamais pris de
traitement, des femmes qui ont commencé ou tôt ou tard
un THM, seules celles encore sous traitement au moment de l’évaluation
ont un contenu minéral osseux différent de celui des femmes
n’ayant jamais utilisé le traitement. En revanche les femmes
ayant utilisé dans le passé un THM ont un contenu minéral
osseux peu différent de celles n’en ayant jamais utilisé.
Une petite différence doit être cependant notée
: lorsque le traitement a été commencé tôt
après le début de la ménopause, il persiste à
distance un petit effet bénéfique.
Lorsqu’on compare le contenu minéral osseux des femmes
en cours de traitement, on constate que celles qui ont commencé
la prise d’hormones tout de suite après la ménopause
ont un contenu minéral osseux sur tous les sites supérieur
à celui des femmes ayant commencé le traitement à
distance de la ménopause. Il faut y voir un effet meilleur du
traitement avant la destruction irréversible de la micro architecture
osseuse qui apparaît en début de carence hormonale.
Il existe un effet dose apparent des estrogènes sur la perte
osseuse post ménopausique. En réalité ce n’est
pas tout à fait le cas : plus la dose d’estrogène
augmente plus le pourcentage de femmes qui perdent de l’os diminue.
Ainsi si l’on prend l’administration par patch en post ménopause
immédiate environ 80% des femmes sous placebo perdent de l’os
ce chiffre tombe à 50% avec 25 microgrammes d’estradiol,
25% avec 50 microgrammes et moins de 10% avec 100 microgrammes. Avec
l’age au fur et à mesure que le remaniement osseux s’amenuise
les doses d’oestrogènes peuvent peut-être être
revues à la baisse.
Le risque fracturaire est diminué chez les femmes en cours de
traitement, que celui-ci ait été débuté
tard ou tôt. La diminution du risque fracturaire est cependant
plus importante chez les femmes ayant débuté le traitement
tôt après la ménopause. L’efficacité
préventive du THM s’observe quel que soit le groupe de
femmes étudié, en particulier la diminution du risque
relatif de fracture est le même quel que soit l’âge,
le poids, le statut tabagique, l’histoire des chutes et les antécédents
personnels ou familiaux de fracture, la prise de calcium, l’utilisation
d’un traitement hormonal subsitutif antérieur et le poids.
Bien évidemment ceci n’est vrai qu’en termes de risque
relatif (RR) et en termes de risque attribuable, l’influence du
RR augmentant avec les facteurs de risque de fracture classiques. Après
l’arrêt du traitement le bénéfice en termes
de contenu minéral osseux de même qu’en termes de
risque fracturaire, tant au niveau vertébral qu’osseux,
semble disparaître rapidement.
La dose d’œstrogène nécessaire à la
diminution du risque fracturaire n’est pas aujourd’hui déterminé,
cette baisse est prouvée avec les doses dites classiques 50 microgrammes
par patch pour les doses plus faibles rien n’est prouvé.
En revanche le type d’estrogène (en dehors de l’œstriol)
et sa voie d’administration sont sans importance.
Pour conclure on peut dire à ce jour que la THM en termes de
contenu minéral osseux est d’autant plus important que
le traitement a été commencé plus tôt et
poursuivi sur une longue durée. Le bénéfice pour
le contenu minéral osseux s’amenuise rapidement avec l’arrêt
du traitement. Pour le risque fracturaire la diminution est elle aussi
d’autant plus importante que le traitement a été
débuté tôt et pris pendant longtemps. Cependant
le traitement reste efficace quel que soit l’âge auquel
il a été débuté, y compris pour des débuts
très tardifs. Ceci peut s’expliquer ainsi : il existe en
début de ménopause une destruction de la micro architecture
osseuse, ce qui entraîne une baisse du contenu minéral
osseux et une fragilisation de l’os. Sous traitement hormonal
les estrogènes ralentissent fortement cette altération
de la micro-architecture ainsi que la diminution de la charge calcique.
Or si le traitement est débuté tardivement la destruction
de la micro-architecture a déjà eu lieu et est irréversible.
Le traitement hormonal substitutif n’agit alors plus que sur la
diminution de la charge classique et la poursuite de la destruction
de la trame protéique. Ainsi un traitement débuté
tardivement diminue le risque fracturaire mais ne sera jamais aussi
efficace que si, ayant été débuté tôt,
il avait prévenu les altérations irréversibles
de la structure osseuse. Il existe par ailleurs des effets anti-fracturaires
des traitements hormonaux de la ménopause, par un autre biais
que la structure osseuse ou son contenu en calcium. La diminution du
risque fracturaire à distance de la ménopause est beaucoup
trop rapide pour être expliquée par ces simples phénomènes
structurels. Ainsi, pour être efficace en termes osseux, le THM
doit être débuté tôt et poursuivi très
longtemps. (1,4,6)
Le
cancer du colon
Depuis
de nombreuses années les études épidémiologiques
étaient en faveur d’un effet préventif du THM sur
le cancer colique. La récente étude WHI (9) randomisée
versus placebo chez des femmes de 63 ans en moyenne confirme cet effet
bénéfique avec une diminution de 40% des cas sous traitement
actif. Un résultat identique a été aussi observé
dans une autre étude lors de l’administration cutanée
de l’estradiol. Le mécanisme ne serait donc pas lié
à une diminution de l’excrétion des sels biliaires
mais par un effet génomique. Dans le bras WHI par oestrogènes
seul cet effet semble moins net. Rappelons que la mortalité par
cancer du colon est de 50% une baisse de ce cancer pèsera lourd
dans le rapport bénéfice risque.
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Les
risques du THM
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Les
risques du traitement hormonal de la ménopause dépendent
du terrain, de l’âge et de la durée de celui-ci.
Ces trois notions sont extrêmement importantes, en effet comme
nous le verrons ci-dessous certains risques sont directement liés
à la durée du traitement (lithiases biliaires) et ne seront
donc pas à prendre en compte dans la balance bénéfice/risque
de la grande majorité des traitement proposés pour la
prise en charge du syndrome climatérique, en effet dans cette
seule indication les durées sont et ont toujours été
de faible durée (inférieure à 5 ans). D’autres
risques dépendent du terrain le THM venant révéler
(cancer du sein) ou déclencher un accident sur une pathologie
sous jacente (infarctus du myocarde). L’age étant en soi
un facteur de risque (phlébite, pathologies coronariennes et
vasculaires cérébrales) il est logique que les risques
attribuables (nouveaux cas induit par le traitement) à la différence
du risque relatif augmente lui aussi avec l’age. Certains enfin
comme probablement le cancer du sein dépendent à la fois
de la durée (temps nécessaire à l’apparition
d’une tumeur détectable) et de l’age (augmentation
age-dépendant du risque spontané), et, c’est un
lapalissade, il y a sommation de ces deux paramètres puisque
plus on a été traité longtemps plus on est âgé
!
Les
lithiases biliaires
Il
est connu depuis longtemps que la prise orale d’oestrogènes
modifie la composition de la bile vers un risque lithogène. Le
risque a été confirmé en particulier dans l’étude
HERS (2) randomisée versus placebo OR=1,38(1,00-1,92). La modification
de la bile n’est pas observée avec l’administration
cutanée des oestrogènes ce qui rend optimiste avec cette
voie d’administration vis-à-vis de ce risque.
Le
risque thrombo-embolique veineux
L’administration
orale d’oestrogènes s’accompagne de modifications
des facteurs de coagulation veineux vers un versant thrombogène.
Depuis de nombreuses années il était craint par certains
que ceci ait une sanction clinique. Cette sanction est confirmée
dans les études HERS (2) et WHI (9) avec un OR de 2 à
3. Le risque d’embolies pulmonaires est augmenté dans les
mêmes proportions. Le risque de thrombose veineuse est maximum
en termes de RR en début de traitement, mais se poursuit tout
au long de sa durée, pour peu qu’il soit administré
par voie orale. Comme le risque spontané est relativement faible
à l’âge de 50 ans, l’augmentation du risque
attribuable hors des femmes à risque (thrombophilie, surpoids,
immobilisation…) est modeste jusqu’à l’âge
de 65 ans. Au delà l’augmentation du risque spontané
rend l’augmentation du RR beaucoup moins acceptable. 65 ans est
précisément l’âge auquel le THS est efficace
en termes de diminution du risque fracturaire. Le risque thrombo-embolique
veineux est très loin d’être négligeable chez
les femmes au delà de 60 ans puisqu’en particulier dans
l’étude WHI il représente 44% de sur-risque induit
par le traitement (9). La publication de Scarabin (Lancet 2003) semble
innocenter l’administration cutanée des estrogènes
vis-à-vis de ce risque comme le laissait présager l’absence
de d’activation de la coagulation sous cette voie d’administration
de l’œstrogène. Scarabin innocente l’administration
cutanée des œstrogènes y compris lorsqu’il
existe un sur poids et une thrombophilie par mutation des facteurs V
et II. Ce même auteur évoque un possible effet thrombogène
propre de certains progestatifs (les norprégnanes) en l’absence
il est vrai aujourd’hui de plausibilité biologique.
Le
risque coronarien
La
prévention du risque coronarien a très longtemps été
l’une des raisons principale de la diffusion du THM. Cependant
depuis toujours quelques voix, françaises en particulier, s’élevait
contre cette assurance basée sur des études épidémiologiques
redoutant l’effet « bonne santé » c'est-à-dire
la prescription préférentielle de ces traitements à
des femmes sélectionnées. De plus, si les propriétés
pharmacologiques de l’oestrogénothérapie orale montraient
de nombreuses propriétés favorables (effets endothéliaux,
élévations du HDL cholestérol, baisse du LDL cholestérol
…) elles étaient aussi souvent en contraction avec celles
observées lors du fonctionnement ovarien pré ménopausique
(élévation des triglycérides, modification des
facteurs de coagulation et de la CRP…). De plus très récemment
a été mis en évidence sous œstrogénothérapie
orale une élévation des matrix metalloprotéinases
facteur d’instabilité des plaques non observées
sous œstrogénothérapie cutanée. Enfin on connaît
le rôle joué par l’insulino résistance dans
la régulation de la fibrinolyse en relation avec l’élévation
du PAI1 et la totalité des progestatifs de synthèse altèrent
l’insulinosensibilité et certains par leurs propriétés
glucocorticoïdes augmentent la génération de récepteurs
de la thrombine au niveau des muscles lisses endothéliaux. Dans
les études HERS et WHI le traitement associant estrogènes
conjugués équins et MPA augmente le risque coronarien
la première année OR=1,8 puis le sur risque disparaît
rapidement faisant fortement suspecter un effet pro thrombotique sur
plaques d’athérome préexistantes. Il ne semble pas
à ce jour que les bénéfices de l’oestrogénothérapie
sur l’athérogénèse tout au moins en début
de carence hormonale soient remis en cause. Le risque coronarien n’a
été démontré qu’avec l’oestrogénothérapie
orale administrée en association avec du médroxyprogestérone
acétate, et même s’il existe des arguments pour penser
que cette augmentation du risque serait moindre ou inexistante avec
les formes non orales, rien ne permet aujourd’hui de l’affirmer.
En revanche la responsabilité du progestatif est bien mise en
exergue par l’absence de sur-risque coronarien observé
dans le bras oestrogènes seuls de l’étude WHI (10).
Le risque coronarien est maximum en début de traitement, mais
là encore le risque spontané augmentant avec l’âge,
le risque attribuable est relativement faible chez les femmes récemment
ménopausées, mais devient préoccupant au-delà
d’un certain âge, surtout lors de l’induction tardive
des traitements. L’un des fait majeur de ces derniers mois est
la notion de fenêtre d’intervention. Le bénéfice
coronarien du THM dépend de la précocité de sa
mise en œuvre après la ménopause. Si le traitement
est débuté en post ménopause immédiate (moins
de 10 ans) il protège des maladies coronarienne en revanche lorsqu’il
est débuté à distance de la ménopause il
perd son effet protecteur comme dans HERS (2) et pourrait même
devenir délétère comme dans WHI (9). La ré
analyse récente de la Nurse Health Study et du bras œstrogène
seul de WHI viennent confirmer cette notion déjà largement
évoqué dans le modèle de la guenon castrée.
Les
accidents vasculaires cérébraux
Le risque d’AVC a été trouvé élevé
dans les deux bras (oestroprogestatifs et oestrogènes seuls)
de l’étude WHI (9,10) OR=1,41 (0,86-2,31) et dans l’étude
HERS (2). Cette même augmentation est présente aussi chez
les femmes âgées utilisant la tibolone (étude Lift
sous presse). L’augmentation en risque attribuable est faible
de 0,1 cas supplémentaire pour 100 femmes par an. Mais en fonction
de l’age cette augmentation n’est pas homogène et
le sur-risque s’observe principalement chez les femmes de plus
de 70 ans. Une élévation de la tension artérielle
observée sous oestrogènes conjugués équin
per os dans ces études peut en partie être incriminée.
Ici encore les effet de la prise orale d’œstrogène
sur le foie en stimulant le système rénine angiotensine
a pu jouer un rôle néfaste.
Les
démences
On
attendait une diminution des risques de démence en particulier
de maladies d’Alzheimer sous THM et c’est une augmentation
qui a été observée +0,02 cas pour 100 femmes par
an. Les fonctions cognitives ont aussi été faiblement
perturbées statistiquement par le traitement.
Il n’est pas possible actuellement, du fait en particulier de
l’effet des stéroïdes sur le cerveau, de se faire
une idée sur la physiopathologie de cette mauvaise nouvelle il
n’est surtout pas possible d’éliminer une composante
vasculaire par les micro thromboses induites par ce traitement dans
la genèse de ces détériorations intellectuelles.
Le
cancer du sein
Jusqu’en
1997 il y eu environ 60 études sur l’association potentielle
entre THM et cancer du sein. Les résultats de ces études
étaient tellement discordants qu’il était impossible
de se faire une opinion. Ce qui différenciait ces études
des suivantes était qu’elles portaient sur des populations
en post ménopause immédiate et que la majorité
des traitements ne comportaient que des oestrogènes. La méta-analyse
du Lancet en les compilant trouva un OR de 1,26 ce qui était
trop faible pour être affirmatif sur la réalité
du risque du fait des innombrables biais en particulier d’inclusion
et de surveillance inhérents à ces études d’observation.
L’étude WHI a pour certain levé le doute sur l’augmentation
du risque de cancer du sein au delà d’une de 5 ans d’utilisation.
Même si cette étude est ce que nous avons et aurons de
mieux, ne permet cependant pas de lever toutes les incertitudes avec
son RR de 1,26 (0,83-1,92) tant est faible cette augmentation non significative
+0,08 cas par an pour 100 femmes traitées. (7,8) Elle est cependant
concordante avec la méta-analyse et d’autres études
publiées depuis. Mais les mêmes biais ne sont ils pas susceptibles
de reproduire les mêmes résultats ? Il n’y a à
ce jour pas de raison de penser que le risque est différent suivant
l’estrogène utilisé, sa voie d’administration.
Le risque augmente avec la durée du traitement. Globalement le
RR est faible mais il semble que sur de longues durées de traitement
(10 ou 15 ans), le RR devient élevé, induisant de ce fait
un risque attribuable élevé. On manque de données
sur l’influence des traitements sur de très longues durées.
En effet s’il s’agit d’un risque de promotion, il
serait logique de constater une diminution après un certain temps.
Cette diminution, possible d’après certains travaux, est
cependant loin d’être prouvée. L’augmentation
du risque disparaît rapidement à l’arrêt du
traitement : il est donc probable qu’il s’agit d’un
phénomène de promotion de cancers existants. Ainsi comme
le risque spontané de cancer du sein augmente avec l’âge,
la révélation de ces cancers par stimulation exogène
augmente elle aussi logiquement avec l’âge. Le bras œstrogène
seul de l’étude WHI et de nombreuses autres études
de cohorte ne montrent pas d’augmentation avec les oestrogènes
seuls (RR=0,77(0,57-1,06)). Enfin dans l’étude E3N (non
encore publiée) il n’est pas mis en évidence d’augmentation
du risque sous l’association estrogène progestérone
naturelle. En revanche l’étude E3N trouve une élévation
du risque sous oestrogènes seuls après 5 ans de traitement
et lors de l’association oestrogènes et progestatifs de
synthèses quelqu’ils soient. RR entre 1,3 (S) avec la rétro
progestérone et
1,7 (S) avec les autres progestatifs de synthèse. Tous ces résultats
sont en harmonie avec la mesure des rapports apoptose/prolifération
qui montre une promotion maximum avec l’association oestrogène
MPA ou NETA (ce qui concorde avec l’étude MWS (5) dite
du Million) intermédiaire avec les oestrogènes seuls et
minimum avec l’association oestrogènes progestérone
ou la tibolone.
L’influence des traitements sur la mortalité globale par
cancer du sein est aujourd’hui encore objet de débats.
Il reste admis, malgré les récents résultats de
l’étude WHI, que les cancers découverts seraient
de forme histologique mieux différenciée comportant d’avantages
de formes hormono sensibles (E3N) et de meilleur pronostic.
Pour
conclure le THM a une efficacité prouvée vis à
vis de l’amélioration de la qualité de vie et de
la prévention du cancer du colon de la perte osseuse et du risque
fracturaire. Il se confirme que le traitement hormonal de la ménopause
pourvu qu’il soit débuté dès le début
de la carence hormonale ait un effet protecteur vis-à-vis de
l’athérogénèse et du risque coronarien. L’utilisation
d’oestradiol par voie cutanée permet d’éviter
l’augmentation du risque thromboembolique veineux observé
avec les oestrogènes administrés par voie orale. De plus
cette voie d’administration permet d’éviter l’augmentation
des marqueurs de fissuration de plaque observés sous oestrogènes
oraux. Enfin pour ce qui est du risque de thrombose artériel
l’association de progestérone naturelle à l’oestrogénothérapie
contrairement au MPA n’altère pas l’insulino sensibilité.
Enfin pour ce qui est du risque de cancer du sein le THM a un effet
promoteur sur des cancers pré existants donc d’autant plus
visible que les femmes sont plus âgées. Il semble que l’association
oestrogènes progestérone naturelle n’a pas cet effet
promoteur.
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Y a-t-il
d'autres stratégies ?
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La
tibolone pourrait être proposée en début de ménopause
à la place du traitement hormonal classique ou en relais de celui-ci.
Elle est en effet efficace sur la symptômatologie ménopausique.
La tibolone prévient la perte osseuse post-ménopausique
et le risque fracturaire (étude Lift sous presse) au même
titre que les traitements estrogéniques. Certains arguments biochimiques
expérimentation animale et rapport apoptose/prolifération
chez la femme) et études suggèrent que ce traitement n’aurait
pas les mêmes inconvénients mammaires que le traitement
hormonal classique, ce qui permettrait de le poursuivre bien au-delà
des durées admises aujourd’hui pour le THM. Les travaux
disponibles sur le risque veineux ne nous donnent pas les mêmes
inquiétudes qu’avec le THM oral. Nous manquons en revanche
de résultats sur le risque coronarien. Pour le risque d’accident
vasculaire cérébral la tibolone à les mêmes
inconvénients que le THM chez les femmes âgées.
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Conclusion
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La
prise en charge du syndrome climatérique par le THM (au mieux
oestradiol cutané+progestérone naturel) ou tibolone ne
pose ainsi pas de réel problème tant en terme d’efficacité
que de tolérance. La prise en charge préventive du risque
d’ostéoporose est aujourd’hui encore ouverte à
discussion. Le THM, soit œstroprogestatif, soit tibolone, peut
être utilisé dans la prévention de l’altération
de la micro-architecture osseuse. Il doit être interrompu au fur
et à mesure que les facteurs de risque vasculaire et mammaire
apparaissent : un relais est donc nécessaire, soit par le raloxifène,
soit par le strontium soit enfin par les biphosphonates, sachant qu’aujourd’hui
aucun d’entre eux ne représentent de solution validée
sur de très longues durées de traitement.
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Docteur
Christian JAMIN
Sce Gynécologie Obstétrique (Pr Patrick Madelénat)
CHU
Bichat F75877
Paris cdx 18
|
Bibliographie
|
- Cauley
J, Zmuda J, Ensrud K et al :Timing of estrogen replacement
therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab
2001, 86, 5700-05
-
Hulley S, Grady D, Bush T et al: Randomised trial of estrogen
plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women. JAMA,1998;280:605-13
-
Mc Lennan A, Sturdee D: Is hormone therapy still an option
for the management of osteoporosis? Clima cteric 2003, 6, 89-91
- Million
Women Study: Breasr cancer and hormone-replacement therapyin the Million
Women Study Lancet,2003;362:419-27
-
PEPI: Bone mass response to discontinuation of long-term hormone
replacement therapy. Arch Intern Med 2002, 162, 665-72
-
Shapiro S: Risks of estrogen plus progestin therapy: a sensitivity
analysis of finding in WHI randomised controlled trial. Climateric,2003;6:302-10
- Schneider
D, Barrett-Connor E, Morton D: Timing of postmenopausal estrogen
for optimal bone mineral density. JAMA 1997, 277, 543-47
- WHI
Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture ans bone mineral
density. JAMA 2003, 290, 1729-38
-
WHI Effects of conjugated equin estrogen in postmenopausal
women with hysterectomy. JAMA,2004;291:1701-12.
|
Christian
JAMIN
MOTS-CLES
: JAMIN C. – Progestatifs – Progestérone – Ménopause
– Périménopause