| Jusqu'à
ces dernières années, lorsque l’on parlait de progestatifs,
la situation était relativement simple. Il existait la progestérone
dont la biodisponibilité est relativement mauvaise et la demie-vie
courte et qui, donnée à la dose de 100 à 300 mg/jour
a un effet progestatif endométrial satisfaisant. Une simple modification
de cette progestérone donne la rétro progestérone
de biodisponibilité plus stable et avec une demie-vie plus longue
mais qui perd un certain nombre des caractéristiques de la progestérone,
à savoir l’effet diurétique, l’effet anti-androgène
modeste et l’effet sédatif. L’adjonction d’un
radical 17 OH en 17 donne les prégnanes à meilleure biodisponibilité
et effet progestatif plus puissant. Ces prégnanes peuvent eux-mêmes
être modifiés en enlevant CH3 19 en C10 pour obtenir les
norprégnanes qui présentent également une meilleure
biodisponibilité et un effet progestatif plus puissant que la progestérone
ou la rétro progestérone. La biodisponibilité et
la demie-vie de ces prégnanes et norprégnanes leur confèrent
une propriété supplémentaire très intéressante
en pré ménopause : l’effet antigonadotrope qui adjoint
de nouvelles propriétés thérapeutiques. En principe,
et à l'exception de l'acétate de médroxyprogestérone
(MPA), ces produits tous dérivés de la progestérone
n’ont pas d’effet androgénique. L’autre grande
famille des progestatifs est, elle, dérivée de la testostérone
: il s’agit des dérivés de la 19 nortestostérone,
qui ont eux aussi perdu un CH3 19 en C10. Ces progestatifs sont puissants,
ont une bonne biodisponibilité, un effet antigonadotrope mais ont
des effets androgéniques.
Petit à
petit la situation s’est compliquée pour devenir à
ce jour totalement inextricable. En effet, si la classification biochimique
est relativement simple, les effets pharmacologiques et cliniques ne rentrent
pas du tout dans cette logique simpliste. Depuis, les complications de
classification ne vont qu’en s’aggravant.
|
Les
effets pharmacologiques des progestatifs
|
| L’effet
androgénique
Il
peut être hépatique ou périphérique. L’effet
hépatique est lié à l’impact de l’hormone
sur le foie le plus souvent, lors de l’ingestion (effet de premier
passage hépatique) induisant des effets métaboliques.
L’effet périphérique est lié à l’impact
du produit ou de ses métabolites sur les tissus cibles : sein,
peau, cerveau, cœur…
L’effet androgénique hépatique dépend de
la structure de départ de la molécule, à savoir
a-t-elle ou non en tant que telle un effet androgénique ? Ceci
est relativement facile à mesurer, en évaluant la baisse
de la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) qui est d’origine hépatique.
Les dérivés de la testostérone et pour les prégnanes,
le MPA, ont cette propriété androgénique.
Mais
la situation se complique si l’on considère que certaines
de ces molécules ayant des propriétés androgéniques
sont métabolisées au niveau du foie pour donner des dérivés
œstrogéniques 3 a et 3 b hydroxylés (c’est
le cas de la tibolone) ou même en périphérie et
donnent un effet estrogénique après réduction (c'est
le cas des progestatifs dérivés de la 19-nortestostérone,
en particulier du lévonorgestrel).
Autre
caractéristique différenciant les effets androgéniques
: certains androgènes sont des substrats de la 5 alpha-réductase,
d’autres non. Ceci est certainement important pour les effets
périphériques : ce sont les dérivés alpha
réduits qui ont les propriétés les plus androgéniques
en particulier sur la peau mais aussi très probablement pour
le sein car les produits 5 alpha réduits sont les plus mitogènes
et métastasiants. Ainsi des produits modulant cette activité
enzymatique ne peuvent en principe rester sans effets sur le cancer
du sein.
On
peut, à l’opposé, en augmentant l’affinité
pour le récepteur des androgènes et en augmentant son
temps de fixation sur le récepteur concevoir un progestatif à
effet anti- androgène compétitif : c’est le cas
d’un dérivé prégnane, l’acétate
de cyprotérone.
L’effet
oestrogénique
Les
progestatifs purs n’ont en principe pas d’effet estrogénique.
Cependant, nous l’avons vu, certains dérivés nortestostérone
sont métabolisés au niveau du foie en dérivés
3 alpha ou 3 bêta OH, d’autres enfin sont réduits
en périphérie en métabolites, qui ont une affinité
pour les récepteurs de l’estradiol. Les dérivés
de la progestérone sont dénués d’effet estrogénique.
L’effet
glucocorticoïde
Il
semble que de nombreux dérivés de la progestérone
puissent se fixer lorsqu’on les donne à certaines doses
sur le récepteur des glucocorticoïdes et que cela soit responsable
d’un certain nombre d’effets métaboliques et surtout
vasculaires différents suivant l'affinité pour ce récepteur
des glucocorticoïdes. Cet effet glucocorticoïde de dérivés
de la progestérone augmentent les récepteurs de la thrombine
au niveau des cellules endothéliales vasculaires favorisant ainsi
la thrombose localement et peuvent induire une insulino résistance
qui inhibe la fibrinolyse en augmentant l’inhibiteur de la fibrinolyse
le PAI 1. Il existe en effet une corrélation directe entre insulino
sensibilité et fibrinolyse. C’est cette propriété
glucocorticoïde de certains progestatifs dérivés
de la progestérone qui fait figure d’accusé pour
les risques thrombogènes veineux et artériels.
Le
terrain et les progestatifs
Voilà
pour les caractéristiques pharmacologiques des produits. Mais
la situation se complique encore quand on sait que chaque individu réagit
différemment à ces molécules, très probablement
suivant le polymorphisme de ses récepteurs. On a pu démontrer
que suivant la structure du récepteur des glucocorticoïdes,
certains individus fixent plus ou moins des dérivés progestatifs.
Ainsi, il a été décrit le cas d’une femme
présentant une hypertension artérielle uniquement en deuxième
partie de cycle et pendant la grossesse du fait de la présence
de progestérone se fixant sur ce récepteur des glucocorticoïdes.
Enfin il existe deux récepteurs de la progestérone (A
et B) aux fonctions différentes l’une proliférative,
l'autre anti-proliférative et différenciante. Il est probable
que suivant sa structure chimique un progestatif se fixe avec plus ou
moins d’affinité sur l’une ou l’autre de ces
sous- classes de récepteurs de la progestérone.
Ainsi, il semble que plus qu’une classification biochimique des
progestatifs, il serait judicieux d’envisager une classification
fonctionnelle en fonction de leurs affinités pour tel ou tel
type de récepteur et de l’affinité pour tel ou tel
type enzymatique dont ils sont ou pas un substrat. Sans oublier de tenir
compte en pré ménopause de l’effet antigonadotrope
de certains progestatifs qui abaisse le taux d’estradiol endogène.
|
Effets
cliniques recherchés des progestatifs
|
Les
effets progestatifs
Bien
entendu, les progestatifs utilisés en clinique ont des effets
progestatifs et anti-estrogéniques au niveau endométrial.
Ils ont été conçus pour cela et sélectionnés
pour leur capacité à inhiber la prolifération endométriale
et à induire une transformation sécrétoire de l’endomètre,
l'interruption de prise des progestatifs lorsqu’il existe une
imprégnation estrogénique préalable entraîne
une hémorragie de privation. Cela est valable pour tous les progestatifs
dont les indications sont :
•
la régularisation du cycle menstruel,
• la prévention et le traitement de l’hyperplasie
de l’endomètre,
• l’effet anti œstrogène au niveau endométrial
en cas de substitution estrogénique en ménopause par exemple,
• la préparation endométriale à la nidation,
soit lors de cycles physiologiques, soit lors de la procréation
médicalement assistée.
Il
existe des nuances entre les produits même si elles ne sont pas
toujours bien validées par des études. Ainsi on préfère
l’hormone naturelle : la progestérone micronisée
pour les indications en rapport avec la grossesse. Dans le cadre d'une
régularisation du cycle la rétro progestérone suffit
le plus souvent. Pour un effet endométrial plus puissant, on
choisit les prégnanes et les norprégnanes. Pour contrebalancer
l’effet des estrogènes en post ménopause, lorsque
la femme ne veut pas d’hémorragies de privation on propose
la progestérone naturelle à faible dose qui, administré
en combiné discontinu présente un effet antiprolifératif
mais sans transformation sécrétoire de l’endomètre
(bien que très utilisé ce mode d’administration
n’a fait l’objet que de très peu de travaux sur l’effet
endométrial et d’aucun sur le risque de cancer de l’endomètre).
Toute
administration de progestatif en séquentiel discontinu entraîne
une bonne protection endométriale tant pour l’hyperplasie
que pour le cancer, pour une administration supérieure ou égale
à 12 jours. Ce type d’administration provoque d’ordinaire
des hémorragies de privation.
Une
administration du progestatif en combiné continu prévient
toute hyperplasie de l’endomètre, diminue le risque de
cancer et entraîne une aménorrhée à terme
au prix de saignements irréguliers très fréquents
lors de l’installation du traitement et ce d’autant que
ce type de schéma (combiné continu) est administré
en début de ménopause.
Le
choix des produit sera aussi, bien évidemment, dicté par
la recherche de la meilleure tolérance, on proscrira ici le plus
souvent les produits à effet androgénique: le MPA et les
dérivés nortestostérone.
Les
effets antigonadotropes des progestatifs
Effet
antigonadotrope signifie mise au repos total ou partiel de l’ovaire
par action hypothalamo-hypophysaire. Cette propriété présentée
par certains progestatifs, est utile dans deux situations :
•
la contraception
•
le traitement de l’hyperœstrogénie absolue ou relative
à la patiente.
Pour
la contraception, la mise au repos de l’ovaire est le plus souvent
complète et il est nécessaire de substituer par l’apport
concomitant d’estrogènes : il s’agit des pilules
classiques, des patches et des anneaux contraceptifs.
Les
progestatifs utilisés sont le plus souvent des dérivés
de la nortestostérone de première, seconde, et troisième
génération, les moins androgéniques. Dans certaines
contraceptions, sont proposés des progestatifs dérivés
de la progestérone : l’acétate de cyprotérone,
l’acétate de chlormadinone et la drospirénone.
Traiter
l’hyperœstrogénie, c’est simplement freiner
l’ovaire ici ce sont les prégnanes, Lutéran 10®
et norprégnanes : Lutényl® et Surgestone 0,5®
qui ont leur place, il doivent être utilisés à dose
suffisante et plus de 12 jours par mois. Utilisés 20-21 jours
sur 28 ils deviennent contraceptifs (hors AMM).
Cette
propriété antigonadotrope de certains progestatifs prégnanes
et norprégnanes est particulièrement recherchée
lorsque la femme est en hyperœstrogénie absolue. Ceci s’observe
principalement en périménopause lorsque apparaît
une résistance folliculaire aux gonadotrophines hypophysaires
; celles-ci s’élèvent alors du fait en particulier
d’une diminution de l’inhibine, accélérant
la maturation folliculaire et augmentant la production d’estradiol.
Les manifestations cliniques sont le raccourcissement du cycle, les
méno-métrorragies par hyperplasie endométriale,
la nervosité et la mastodynie.
Cet
effet antigonadotrope des prégnanes et norprégnanes est
également recherché en cas d’hyperœstrogénie
relative : le taux d’oestradiol est normal mais mal supporté
par la femme. Ceci se voit chez la femme saine ayant une hypersensibilité
à ses propres estrogènes (mastodynie, syndrome prémenstruel)
et par extension chez la femme ayant une pathologie œstrogénodépendante
(mastopathie bénigne, endomètriose, adénomyose,
hyperplasie endométriale …).
L’effet
diurétique
Le
produit roi est la spironolactone, anti-minéralocorticoïde
de référence. La progestérone naturelle et la drospirénone
possèdent aussi cette propriété.
L’effet
sédatif
Seule
la progestérone naturelle a cette propriété lorsqu’elle
est apportée par voie orale.
L’effet
anti-androgène
L’acétate
de cyprotérone (Androcur® et génériques) à
la dose de 25 à 50 mg est un puissant anti-androgène.
Il faut impérativement chez la femme adjoindre une substitution
estrogénique. D’autres progestatifs revendiquent un effet
anti-androgène plus modeste : la progestérone elle-même,
l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol
et la drospirénone.
|
Effets
secondaires des progestatifs
|
Les
effets secondaires des progestatifs sont majoritairement de connaissance
récente et encore très mal documentés.
Les
effets secondaires classiques des progestatifs
•
L’hypoestrogénie induite par les produits antigonadotropes
peut être combattue par la substitution estrogénique comme
dans la contraception estroprogestative classique ou dans le schéma
de freinage-substitution. L’utilisation au très long cours
de séquences progestatives antigonadotropes supérieures
à 15 jours par cycle n’est probablement pas sans conséquences
osseuses néfastes à long terme en particulier chez les
adolescentes en cours d’acquisition du pic de masse osseuse.
•
Les effets androgéniques sont liés à la structure
chimique de certains progestatifs (MPA, dérivés de la
19-nortestostérone) mais aussi à l’hypoestrogénie
qui abaisse le cas échéant la SHBG (prégnanes et
norprégnanes utilisés en séquences antigonadotropes
longues) augmentant la testostérone libre.
•
Les lourdeurs de jambes sont liées à un impact direct
des progestatifs sur la veine entraînant une stase veineuse,
•
Les prises de poids sont, elles, en rapport avec les effets glucocorticoïdes
de certains dérivés de la progestérone à
fortes doses et/ou avec l’hypoestrogénie. Elles peuvent
aussi être attribuées à l’effet androgénique
lorsqu’il existe.
•
Des migraines sont possibles
•
Les saignements utérins sont en rapport avec soit un surdosage
soit un effet endométrial direct des progestatifs lors d’utilisation
de séquences trop longues.
Les
« nouveaux effets secondaires »
L’utilisation
des progestatifs à la ménopause a soulevé récemment
des interrogations qui sont loin d’être éclaircies.
Le
risque de thrombose artérielle
Dans
les études HERS (REF) et WHI (REF) bras estrogènes + progestatifs,
a été observée une augmentation des infarctus du
myocarde la première année d’utilisation des traitements
estroprogestatifs, ces accidents n’ont pas été observés
lors de l’utilisation d’estrogènes seuls (REF WHI
E SEUL = Anderson 2004), et ils n’ont été décrits
que chez des femmes coronariennes et/ou âgées lorsque le
traitement est débuté à distance de la ménopause.
Cet effet « gâchette » est thrombotique et semble
ne se produire que sur des artères lésées. Il est
possible qu’il soit lié au moins en partie à l’effet
glucocorticoïde de certains dérivés de la progestérone
(cf. supra). En tout état de cause ces effets artériels
néfastes des progestatifs n’ont été observés
que sur des terrains particuliers et jamais chez la femme saine et/ou
jeune. Il faut qu’une artère soit lésée pour
qu’il se manifeste. Ceci ne remet donc pas en cause l’utilisation
des progestatifs en dehors des femmes à risque coronarien.
Le
risque de thrombose veineuse
L'étude
ESTHER, étude cas-témoins récente trouve que les
progestatifs norprégnanes auraient un effet thrombotique veineux
propre dans le cadre d'un THS de la ménopause. Ce résultat,
non encore publié est inattendu et doit être confirmé
; il ne doit pas faire oublier que le risque veineux est principalement
lié à l’effet de premier passage hépatique
des oestrogènes, à l’âge, au surpoids et aux
thrombophilies. Ce résultat surprenant est en contradiction avec
ce que l’on sait de la neutralité des norprégnanes
sur les facteurs de coagulation et les résultats rassurants observés
notamment dans les études non contrôlées menées
avec l'acétate de nomégestrol, chez la femme jeune avant
la ménopause, administré seul ou avec de l’estradiol
(schéma de freinage-substitution). Là encore ce résultat
ne remet pas en cause l’utilisation des norprégnanes chez
la femme jeune sans surpoids et sans données évoquant
une thrombophilie.
Le cancer du sein
Depuis
plusieurs années se confirme une augmentation des découvertes
de cancer du sein lors de l’utilisation du traitement estroprogestatif
de la ménopause. Il s’agit d’un risque lié
à l’âge des patientes, à la durée des
traitements (ce qu’il est difficile, si ce n’est impossible
de dissocier de l’âge) et qui disparaît dans les deux
ans après l’arrêt des traitements. Tout ceci est
très en faveur d’un effet promoteur et non initiateur des
THS estroprogestatifs. De nombreuses études ne trouvent pas de
risque augmenté sous oestrogènes seuls ou au mieux trouvent
un risque moins augmenté. Un effet synergique entre l’œstrogène
et le progestatif est de ce fait suspecté. Ces données
cliniques sont en concordance avec les travaux expérimentaux
qui montrent un effet prolifératif et anti-apoptotique de certaines
associations estroprogestatives supérieur en tous cas à
celui observé sous estrogènes seuls. Très récemment
une étude observationnelle prospective française E3N (REF)
sur une durée de plus de 5ans d’utilisation a hiérarchisé
le risque en fonction du progestatif utilisé : non augmenté
RR=1,1 avec l’association oestradiol + progestérone micronisée,
risque relatif égal à 1,3 lorsque le progestatif est la
rétro progestérone et supérieur à 1,7 avec
les autres progestatifs. Qui dit effet promoteur dit effet dépendant
du terrain sur lequel il est appliqué. Ainsi lorsque le risque
spontané est faible ou très faible comme c’est le
cas chez la femme jeune faire la promotion de ce risque donnera des
résultats très faibles si ce n’est non mesurable
c’est probablement la raison pour laquelle il n’a jusqu’à
ce jour pas été possible d’affirmer un effet des
contraceptifs estroprogestatifs ou de contraceptions progestatives pures
sur les découvertes de cancer du sein. A cet effet purement mathématique
vient s’ajouter le fait que les cancers de la femme jeune sont
le plus souvent non hormonaux dépendants et n’obéissent
pas aux facteurs de risques hormonaux classiques du cancer sporadique
de la femme plus âgée. Ce n’est qu’avec l’âge,
lorsque le risque de cancer du sein spontané augmente, que l’effet
promoteur des estroprogestatifs peut éventuellement être
mis en évidence. Ainsi en terme de risque attribuable ce n’est
qu’après 55 ans avec une intensité croissante avec
l’âge que les études montrent une augmentation du
risque mesurable. De ce fait le bénéfice clinique de l’utilisation
des progestatifs l’emporte chez la femme jeune, avant 55 ans,
sur un risque mammaire qui à ce jour n’est ni théoriquement
ni en pratique préoccupant.
Il
faut donc insister sur le fait que ces trois nouveaux risques ne sont
pas dissociables du terrain : femmes avec coronaropathies pour le risque
artériel, femmes ménopausées et/ou de plus de 55
ans pour les risques veineux et mammaires, et ne peuvent être
extrapolés à des circonstances d’utilisation différentes.
En l’absence de terrain à risque, tout sur-risque est loin
d’être prouvé ; à cela vient s’ajouter
une donnée supplémentaire : l’effet antigonadotrope
de certains progestatifs, préférable dès qu’existe
une hyperœstrogénie, diminue le taux d’estradiol ce
qui vient probablement modifier, dans un sens bénéfique,
ces risques encore théoriques.
En
étant schématique on pourrait dire que les progestatifs
donnés chez des femmes non ménopausées et/ou de
moins de 55 ans ont des effets bénéfiques cliniques accentués,
pour ceux qui présentent un effet antigonadotrope, par un effet
de baisse des taux d’œstradiol endogène lorsque cela
est nécessaire. Plus tard cet effet peut s'inverser pour certains
d’entre eux au fur et à mesure qu’apparaissent les
risques spontanés vasculaires et mammaires. Les progestatifs
doivent donc être considérés en tenant compte de
l'ensemble des données disponibles et de leurs propriétés
respectives, ô combien différentes, en fonction des molécules
utilisées, mais également des doses et séquences
administrées ; et, bien entendu, en tenant compte du terrain
et de la réponse clinique de la patiente traitée, mais
n'est-ce pas là ce que l'on nomme "l'art médical"
?
Docteur
Christian JAMIN
169 Boulevard Haussmann
75008 PARIS |
Références
|
- WHI
E SEUL :
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H
et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women
with hysterectomy : the Women’s Health Initiative randomized controlled
trial. J Am Med Assoc 2004 ; 291 : 1701-12.
- WHI
E + P
Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL et al.
Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl
J Med 2003 ; 349 : 523-34.
- WHI
E + P
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick
ML et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators.
Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
women : principal results from the Women’s Health Initiative randomized
controlled trial. J Am Med Assoc 2002 ; 288 : 321-33.
- HERS
I
Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B et al. Randomized
trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary
heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study (HERS) Research Group. J Am Med Assoc 1998 ; 280 :
605-13.
- HERS
II
Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M
et al. HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8
years of hormone therapy : Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study follow-up (HERS II). J Am Med Assoc 2002 ; 288 : 49-57.
- E3N
Fournier A., Clavel-Chaperon F. Breast cancer risk in relation to different
types of hormones replacement therapy : update of the E3N cohort study
results. In 11th Worl Congress on the Menopause ; Buenos Aires, October
18-22 2005. Climacteric 2005, 8 (suppl 2) : 235 (abst -11-01).
- ESTHER
Canonico M. et al., Hormone therapy and venous thromboembolism among
postmenopausal women : impact of progestogens. The ESTHER study. In
11th World Congress on the Menopause ; Buenos Aires, October 18-22 2005.
Climacteric 2005, 8 (suppl 2) : 125 (abst FC-15 0182).
|
MOTS-CLES
: JAMIN C. – Progestatifs – Progestérone – Ménopause
– Périménopause