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Inhibiteurs de l'aromatase et traitement adjuvant du cancer du sein en 2007
Marc ESPIE
21èmes Journées Pyrénéennes de Gynécologie – Tarbes 2007

 

Depuis le début des années 2000, le traitement hormonal s’est modifié grâce à la mise en évidence de l’efficacité des inhibiteurs de l’aromatase initialement en situation métastatique puis en adjuvant. Ces molécules bloquent un enzyme, l’aromatase, qui permet la conversion des androgènes produits pour l’essentiel par les surrénales, en estrogènes dans les tissus musculaires et adipeux et au sein de la tumeur elle-même. Chez des patientes métastasées, les inhibiteurs de l’aromatase se sont avérés aussi ou plus efficaces que le tamoxifène et mieux tolérés[1] et [2-3-4].

 
Essais comparant d'emblée un inhibiteur de l'aromatase au tamoxifène

La première étude publiée en adjuvant est l’étude ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination)[5-6-7]. 9 366 patientes ont été randomisées entre 1996 et 2000. Cette étude a initialement mis en évidence une amélioration de la survie sans événement sous anastrozole par rapport au tamoxifène (la survie sans événements regroupe les rechutes locales, les cancers controlatéraux et les métastases) chez les patientes RE+. Avec un recul de 68 mois de suivi, on observe en valeur absolue un gain de 2,4 % en survie sans évènement pour l’ensemble de la population et de 2,9 % si l’on ne prend en compte que les patientes dont la tumeur est RE+. 831 décès ont été observés, dont 500 par cancer du sein. Il n’a pas été observé de différence en termes de survie entre les deux traitements HR = 0,97 (0,85- 1,12).
Des études de sous-groupes ont été effectuées qui tendent à montrer une plus grande efficacité de l’anastrozole chez les patientes non traitées par chimiothérapie et chez les patientes dont la tumeur ne s’accompagnait pas d’un envahissement ganglionnaire. Il a également été observé une efficacité plus significative chez les patientes dont la tumeur était RE+, RP-. Il faut cependant se méfier des études de sous-groupes où le facteur chance peut être non négligeable dans le résultat observé. Le bras associant tamoxifène et anastrozole avait par ailleurs été arrêté en raison d’une absence d’efficacité supérieure au tamoxifène seul.
En ce qui concerne les effets indésirables, l’anastrozole induit moins de problèmes gynécologiques, de cancers de l’endomètre et d’accidents thromboemboliques que le tamoxifène. On note en revanche, davantage de problèmes musculaires, articulaires et de fractures osseuses. Ces effets indésirables observés sont logiques par rapport au mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase. Il faut cependant noter qu’il est curieux d’observer près de 30 % d’arthralgies sous tamoxifène, ce qui ne correspond pas à notre observation clinique et qui souligne les limites méthodologiques des recueils de données de ces effets indésirables. Quoi qu’il en soit, une étude de qualité de vie pendant les deux premières années de traitement portant sur 1 021 patientes n’a pas trouvé de différence majeure entre les deux bras de l’étude[8]. Il faut cependant noter davantage de sécheresse vaginale, de dyspareunie et de diminution de la libido sous anastrozole.

La deuxième étude de ce type a comparé le létrozole au tamoxifène. C’est en fait une partie de l’étude BIG 1-98 (Breast International Group)[9] qui est une étude randomisée comparant 5 ans de letrozole à cinq ans de tamoxifène et à deux ans de tamoxifène suivis de trois ans de létrozole et à deux ans de létrozole suivis par trois ans de tamoxifène. 8 010 femmes ont été recrutées : 4 003 dans le bras létrozole et 4 007 dans le bras tamoxifène. Le recul est court : 25,8 mois. Il a été observé 351 événements sous létrozole contre 428 sous tamoxifène. Le létrozole réduit donc de manière significative le risque de survenue d’un événement HR = 0,81 (IC = 0,70-0,93) et de rechute à distance : HR = 0,73 (IC : 0,60-0,88). Le bénéfice en valeur absolue en survie sans événement à 2,2 ans est de 2,6 %. Les études de sous-groupes montrent une plus grande efficacité du létrozole dans tous les sous-groupes. Il a été observé davantage de fractures sous letrozole : 5,7 % versus 4 % (p< 0,001) et moins d’accidents thromboemboliques et de problèmes gynécologiques que sous tamoxifène. Sans que la différence soit significative, il a été observé 4 cancers de l’endomètre contre 10 sous tamoxifène et il a été noté plus d’hypercholestérolémie sous létrozole et plus d’événements cardiaques de grade 3, 4 et 5 : 2,1 % contre 1,1 % (p < 0,001) avec un excès de décès liés à un problème cardiaque ou vasculaire cérébral (p = 0,08).

Une troisième étude d’envergure est en cours. Il s’agit de l’étude TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter study) comparant 5 ans de tamoxifène à 5 ans d’exemestane chez 7 000 patientes. Le schéma de l’étude a été récemment modifié et finalement 5 ans d’exemestane seront comparés à 2 ans de tamoxifène suivis de trois ans d’exemestane.
Essais d'hormonothérapie prolongée

Un essai conjoint du National Cancer Institute du Canada et du Breast International Group, l’essai MA17/BIG 1-97[10-11] a randomisé chez des patientes ménopausées RH+ qui avaient poursuivi 5 ans de tamoxifène la prise de létrozole pendant cinq autres années à un placebo. Cet essai a été arrêté prématurément après une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un gain thérapeutique en faveur du létrozole. Ce bénéfice obtenu en regroupant les rechutes loco-régionales, les rechutes à distance et les métastases était de 3,5 % à un suivi médian de 30 mois. Il était attendu un bénéfice absolu à 4 ans de 4,6 %. Un bénéfice en survie globale a été mis en évidence pour les patientes dont la tumeur s’accompagnait d’un envahissement ganglionnaire avec un Hazard Ratio de 0,61 (IC = 0,38-0,98). Les analyses de sous-groupes sont également en faveur du létrozole. L’arrêt prématuré de cet essai fait que nous manquons de données pour une analyse optimale des effets indésirables. En raison de l’arrêt de cet essai, nous ne pouvons pas non plus savoir quelle est la durée optimale d’un traitement par létrozole après tamoxifène. Une extension de ce protocole est en cours et nous aidera probablement à avoir davantage de données d’efficacité et de toxicité avec cependant des biais inhérents à la levée du double aveugle de cet essai.

Essais d'hormonothérapie séquentielle (non programmée)

Plusieurs essais randomisés ont comparé le tamoxifène pendant cinq ans à une séquence tamoxifène pendant 2 ou 3 ans suivie d’un inhibiteur de l’aromatase.

Le premier essai publié utilisait l’exemestane[12]. Il s’agit de l’essai IES/BIG (Intergroup Exemestane Study) au cours duquel 4 742 patientes ménopausées ont été randomisées. Après 30,6 mois (23,9-36,6) de médiane de suivi il a été noté 449 événements: 266 sous tamoxifène et 183 sous exemestane avec un Hazard Ratio de 0,68 (IC : 0,56-0,82) p = 0,00005, soit une différence en valeur absolue de 4,7 % à trois ans. Il a été observé davantage de symptômes gynécologiques sous tamoxifène (p< 0,001) et d’événements thromboemboliques (p = 0,003) ainsi que l’apparition de 53 seconds cancers primitifs sous tamoxifène contre 27 sous exemestane (p 0,003). Sous exemestane, on a noté davantage de crampes (p < 0,001), d’arthralgies (p = 0,001) et de diarrhées (p < 0,001) ainsi qu’une incidence plus élevée d’ostéoporose (p < 0,05) et de troubles visuels (p = 0,04). Une actualisation de cet essai a été présentée au congrès de 2006 de la société américaine de cancérologie[13] à 55,7 mois de médiane de suivi. On a noté la survenue de 354 événements sous exemestane contre 454 sous tamoxifène avec un gain en survie globale en faveur de l’exemestane pour les patientes dont les récepteurs des estrogènes étaient positifs ou inconnus RR = 0,83 (IC : 0,69-0,99) .

Des essais numériquement plus petits ont testé le même principe d’hormonothérapie séquentielle mais avec l’anastrozole. Il s’agit de l’essai ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole Trial)[14] et de la compilation de l’essai ABCSG[8] (Austrian breast and colorectal study group) et de l’essai ARNO (Arimidex Nolvadex)[15-16]. 448 patientes N+, RE+ ont été randomisées dans l’essai ITA. Avec une médiane de suivi de 36 mois, 45 évènements ont été observés dans le bras tamoxifène contre 17 sous anastrozole (p = 0,0002). Il existe également un bénéfice en survie sans rechute de 5,8 % à 3 ans (IC : 5,2 %-6,4 %). Il y a eu davantage d’effets indésirables rapportés sous anastrozole : 43,9 % versus 36 %, mais davantage d’effets indésirables graves sous tamoxifène.
La compilation des essais ABCSG et ARNO regroupe 3224 patientes ménopausées RH+, N- ou N+. Les critères d’inclusion des deux essais n’étaient pas strictement superposables de même que le moment de la randomisation à l’entrée de l’étude dans l’essai ABCSG, au cours des deux ans de tamoxifène dans l’essai ARNO, ce qui a pu faire exclure des patientes ayant rechuté précocement. Quoi qu’il en soit, à une médiane de suivi de 28 mois on a noté 67 événements sous anastrozole contre 110 sous tamoxifène (HR = 0,60 IC : 0,44-0,81). Il a été observé plus de fractures (p = 0,015) sous anastrozole et plus d’accidents thrombo-emboliques sous tamoxifène (p= 0,034).

Nous n’avons pas encore les résultats des hormonothérapies séquentielles programmées telles que prévues dans le protocole BIG1 -98, qui est toujours en cours. Ce protocole comporte,comme nous l’avons déjà mentionné, quatre bras permettant une comparaison tamoxifène 5 ans versus létrozole 5 ans versus tamoxifène deux ans suivi de létrozole trois ans versus létrozole deux ans suivi de tamoxifène 3 ans. Une méta-analyse[17] regroupant cinq essais randomisés avec, au total, 8 794 patientes a été publiée. Il a été observé une diminution de 23 % de la survenue d’événements sous inhibiteurs de l’aromatase (RR = 0,67 IC : 0,59-0,76) avec un bénéfice en valeur absolue de 3,8 %. La survie sans rechute locale et à distance est également améliorée sous inhibiteurs (RR = 0,68 IC : 0,59-0,79) de même que la survie globale avec un bénéfice en valeur absolue de 1,2 % et de 24 % en diminution du risque relatif (IC = 0,62-0,93) Cette méta-analyse s’est également intéressée aux effets indésirables et a confirmé l’excès de fractures sous inhibiteurs de l’aromatase RR = 1,5 (IC : 1,12-2,02) et de moindre survenue de cancer de l’endomètre : RR = 0,32 (IC = 0,13-0,77) par rapport aux patientes restées sous tamoxifène. Il n’a pas été observé d’hétérogénéité entre les différentes études.
Quel traitement proposer ?

Il existe un consensus pour proposer chez les femmes ménopausées un inhibiteur de l’aromatase à un moment quelconque de leur traitement adjuvant[18]. Cependant le meilleur usage et la meilleure molécule restent inconnus. Il n’y a pas eu, en effet, en situation adjuvante de comparaison directe entre les différents inhibiteurs de l’aromatase.

Faut-il commencer le traitement adjuvant d’emblée par un inhibiteur de l’aromatase et lequel ? Est-il préférable de débuter par le tamoxifène et de poursuivre par un inhibiteur ou l’inverse ?
Des modèles mathématiques ont été proposés pour privilégier telle ou telle attitude. Un modèle de Markov suggère qu’il est préférable, après deux ou trois ans de prise de tamoxifène, de permuter vers un inhibiteur de l’aromatase pour réduire les risques de rechute dans les 10 à 15 années ultérieures[19] alors que Cuzick pense qu’il est préférable de débuter le traitement d’emblée par un inhibiteur de l’aromatase[20], ce qui illustre bien les limites de ces approches.
Les données des essais publiés peuvent faire penser que des sous-groupes de patientes peuvent bénéficier de tel ou tel traitement. Les inhibiteurs de l’aromatase pourraient être plus bénéfiques chez les patientes dont la tumeur est RE +, RP- [15] et ils pourraient être plus actifs en cas de surexpression de CerbB2[21]. Les cancers du sein hormono-dépendants sont variés. Certains vont faire partie des cancers du sein luminal A (RE+, RP+ et de bas grade), d’autres des cancers luminal B (généralement de haut grade) et d’autres auront une surexpression de CerbB2. En fonction de ces différentes présentations des hormonothérapies différentes pourraient peut-être être utilisées.

Doit-on utiliser les inhibiteurs de l’aromatase après la chimiothérapie ou en même temps ? Leur efficacité diffère –t-elle en fonction de celle-ci ? Quand une aménorrhée est induite par la chimiothérapie, peut-on proposer des inhibiteurs de l’aromatase ? En fait, aménorrhée ne veut pas dire ménopause et une récupération de la fonction ovarienne peut-être observée jusqu’à 24, voire 36 mois après l’arrêt des règles. Smith IE [22] a rapporté que sur 45 femmes âgées en moyenne de 47 ans (39-52 ans) 27 % avaient retrouvé une fonction ovarienne sous inhibiteurs de l’aromatase .
Le choix des différents traitements doit aussi être envisagé en fonction du profil de tolérance (ostéoporose, accidents thromboemboliques…)

Conclusion

L’hormonothérapie adjuvante des cancers du sein s’est considérablement enrichie ces dix dernières années avec l’introduction des inhibiteurs de l’aromatase. La survie sans événement des patientes s’est améliorée de manière statistiquement significative par rapport aux patientes traitées par tamoxifène. Avec le recul, un bénéfice en survie globale va très certainement apparaître. Il reste à mieux cerner nos indications et à apprécier les effets indésirables à long terme de ces nouvelles modalités thérapeutiques.
Références
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MOTS-CLES : ESPIE - Cancer du sein - anti-aromatases - inhibiteurs de l'aromatase - hormonothérapie