Traitements médicaux des hyperplasies de l'endomètre en dehors des progestatifs
	Robert MAILLET

Les traitements médicaux de l’hyperplasie de l’endomètre les plus utilisés, en raison de leur efficacité et de l’absence d’effets secondaires majeurs, sont les progestatifs. Ces derniers comportent cependant des inconvénients qui sont l’objet de nombreuses polémiques actuelles : • le contrôle de l’endomètre est perfectible (spotting) • ils sont peut-être responsables d’une baisse de l’effet protecteur cardio-vasculaire des oestrogènes lors du traitement hormonal substitutif de la ménopause • ils ont peut-être un rôle néfaste dans la carcinogénèse mammaire, soit directement (5), soit indirectement, en augmentant la densité mammaire, ce qui a pu être démontré sur des mammographies. Pour ces raisons, l’idée d’utiliser d’autres produits apparaît logique. Nous passerons donc en revue plusieurs médicaments anciens ou modernes qui ont une activité théorique sur la croissance de l’endomètre et dont on pourrait imaginer des applications thérapeutiques.

Les hémostatiques et les antifibrinolytiques

Ils agissent sur les conséquences de l’hyperplasie et non sur ses causes. Leur action sur les VEGF (vascular endothelial growth factor) éclaire d’un jour nouveau leur mécanisme d’intervention. Les plus utilisés sont : • l’acide tranéxamique (Exacyl®) à la dose de 3 ampoules par jour par voie intraveineuse • l’acide aminocaproïque (Hexalense®) en injection intraveineuse, suivie de 4 ampoules buvables par jour

Le Danatrol

Ce produit est largement utilisé par les auteurs anglo-saxons à la dose de 200 ou 400 mg par jour. Il est très atrophiant pour l’endomètre et ses effets secondaires androgéniques et métaboliques le rendent peu utilisable en clinique courante, surtout pour une pathologie bénigne. L’utilisation de dispositif intra-utérin ou de pessaire chargé au Danatrol, évoqué il y a quelques années, n’a pas fait l’objet de publication récente.

Les analogues de la LHRH

Leur utilisation apparaît théoriquement logique. Deux auteurs ont récemment publié des résultats : • dans l’hyperplasie simple, la Triptoreline (Decapeptyl®), utilisée sur 6 mois, permet une régression des hyperplasies dans 86 % des cas (1,3) • Dans l’hyperplasie atypique, avec un recul de 5 ans, un auteur (4) a publié 84 % de régressions, mais la Triptoreline était associée au Neta (acétate de norethysterone). Les effets secondaires de ces traitements sont connus, en particulier lorsqu’ils se prolongent. Rien n' indique qu’une « addback-thérapie » aboutirait aux mêmes résultats.

Les phytoestrogènes

Il s’agit de groupes de produits à actions très différentes. Il existe de nombreuses publications sur les isoflavones (soja : genistein) : • l’action sur l’endomètre est plutôt favorable (par diminution du taux d’oestrogènes tissulaire et par contrôle de la mitose) • l’action antitumorale se fait par un effet cytostatique et une inhibition de l’angiogénèse. Au total, ces produits n’induisent pas d’hyperplasie, mais ne la corrigent pas pour autant.

Les inhibiteurs de l'aromatase

Ces produits, utilisés en cancérologie mammaire, ne sont pas adaptés à une pathologie légère comme l’hyperplasie simple de l’endomètre. Ils réduisent la production d’oestrogènes et ont été utilisés avec succès dans des endométrioses sévères (6). Les effets secondaires ne sont pas négligeables, en particulier une forte diminution de la densité osseuse.

Les inhibiteurs de l'angiogénèse

L’utilisation de tels produits est en phase avec les concepts actuels concernant la croissance de l’endomètre. En effet, la prolifération cellulaire est corrélée à l’activité angiogénique et à l’agressivité cellulaire. Les inhibiteurs de l’angiogénèse agissent de 3 façons : • inhibition de la liaison des facteurs angiogéniques aux récepteurs des cellules endothéliales • inhibition de la réponse des cellules endothéliales à ces facteurs (endostatine) • perturbation des interactions des cellules endothéliales et de la matrice extracellulaire sous-jacente (Marimastat). Il existe des produits prometteurs utilisés en pathologie tumorale expérimentale sur l’animal, (cellules tumorales humaines greffées à la souris : Endostatine). Un autre produit de la même catégorie est également utilisé en cancérologie humaine (ovaire, prostate) : il s’agit du Marimastat qui est un inhibiteur des métalloprotéases de la matrice extracellulaire.

Le Raloxifène (Evista®)

Il s’agit d’un SERM (selected estrogen receptor modulator) à action anti-oestrogènique à la fois sur le sein et sur l’endomètre. L’étude MORE (mutiples outcomes of raloxifene evaluation)(2) a démontré de manière prospective chez les femmes à haut risque d’ostéoporose que la prescription de 60 mg par jour aboutissait à une diminution du risque relatif du cancer de l’endomètre (RR = 0,8). Il existe également un effet bénéfique sur le cancer du sein lorsque les récepteurs aux oestrogènes sont positifs, mais pas s’ils sont négatifs. Enfin, les effets sur l’os sont positifs, mais au prix d’une augmentation du risque thrombotique.

La Tibolone (Livial®)

Ce produit ancien, était très présent au dernier congrès de l’IMS (international menopausal society) de Yokohama. Il n’entraîne pas d’hyperplasie de l’endomètre, bien qu’il augmente le flux des artères endométriales, il pourrait être utilisé en addback-thérapie avec les analogues de la LH-RH mais ses effets secondaires ne sont pas négligeables, en particulier la prise de poids.

Conclusion

Le traitement médical des hyperplasies de l’endomètre est efficace et repose le plus souvent sur les progestatifs. La meilleure connaissance actuelle de la physiologie de l’endomètre ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles qui n’ont pas, à ce jour, d’application clinique évaluée. Professeur Robert MAILLET Clinique Universitaire de Gynécologie-Obstétrique et Biologie de la Reproduction CHU St Jacques 25030 BESANCON CEDEX

Bibliographie

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MOTS-CLES : Endomètre - Hyperplasie - Progestatifs - Utérus - BC4 - Hypertrophie - Raloxifène - Tibolone - Evista® - Livial® - Phytoestrogènes - MAILLET R.