Hyperstimulation ovarienne : tableau clinique et prise en charge
Jean-Marie ANTOINE

Définitions

Un certain degré d'hyperstimulation biologique est recherché volontairement au cours des AMP pour augmenter le taux de grossesses.

L'hyperstimulation clinique est la complication la plus grave des inductions de l'ovulation sur le plan médical (potentiellement létale) et médico-légal (totalement iatrogène).

Mécanismes physiopathologiques

Ils restent assez hypothétiques dans la mesure où il n'existe pas de modèle animal réellement satisfaisant. Ils font notamment intervenir :

  • L'augmentation du volume ovarien : développement de nombreux follicules ovariens petits et moyens et taux d'estradiol plasmatique généralement élevé.
  • Une augmentation de la perméabilité capillaire à la surface des séreuses, (péritoine, plèvre, péricarde), due à un facteur ovarien hCG dépendant. Il existe une élévation dans le liquide d'ascite et le sérum des taux de cytokines (interleukine-1, 2, 6, 8, TNF alpha), d'endothéline-1, et surtout de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ou VPF (vascular permeability factor).
    • Un passage massif de liquide et de protéines de l'espace vasculaire vers les cavités péritonéale et pleurale, avec :
      -       création d'un troisième secteur,
      - oligurie, insuffisance rénale fonctionnelle,
      - bilan hydrique positif aggravant l'extravasation plasmatique,
      - hypovolémie efficace avec élévation secondaire de l'aldostérone, de l'ADH et activation du système rénine-angiotensine ovarien.
    Principales manifestations cliniques

    Accidents locaux

    Forte augmentation du volume ovarien, torsion, rupture ovarienne pouvant être cause d'hémopéritoine,

    Accidents généraux classés par GOLAN en 5 stades

      1. distension abdominale et inconfort,
      2. nausées, vomissements et/ou diarrhée, ovaires de 5 à 12 cm,
      3. ascite à l'échographie,
      4. ascite et/ou hydrothorax évidents cliniquement (difficultés respiratoires)
      5. anomalies de la coagulation et de la fonction rénale.

    Complications et formes sévères

    Choc hypovolémique, insuffisance rénale aiguë, détresse respiratoire, perturbations des fonctions hépatiques, hémoconcentration, accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels (voir fiche "Stimulation ovarienne et accidents thrombo-emboliques"), et même décès.

    Des séquelles sont possibles

    • Ovariectomie uni- ou bilatérale.

    • Hémiplégie, amputation de membres

    Facteurs favorisants

    Maladie des ovaires polykystiques (OPK)

    Facteur de risque majeur : recrutement d'un nombre anormalement élevé de follicules et absence de sélection d'un follicule dominant.

    Réserve ovarienne plus riche en follicules sensibles aux gonadotrophines

    que dans le groupe contrôle sans hyperstimulation (ENSKOG 1999) : âge plus jeune de 2 ans, quantité de gonadotrophines administrées plus faible, nombres plus élevés de follicules, d'ovocytes, de grossesses, moins de tentatives antérieures de FIV.

    Stimulation ovarienne

    Les hyperstimulations sévères sont surtout fréquentes sous gonadotrophines exogènes, mais ont pu être observées avec tous les types d'inducteurs. Les agonistes de la LHRH ont augmenté le risque par développement d'un nombre plus élevé de follicules et suppression de l'effet protecteur du pic spontané de LH.

    L'hCG exogène

    administré pour le déclenchement de l'ovulation et le soutien de la phase lutéale est à l'origine d'hyperstimulations précoces du fait de sa demi-vie et de sa bio-activité très supérieures à celle de la LH endogène.

    L'hCG endogène

    en cas de grossesse évolutive, a fortiori multiple ou môlaire, restimule les corps jaunes et est à l'origine d'hyperstimulations tardives.

    Prévention

    Elle doit constituer la préoccupation majeure à toutes les étapes de la stimulation ovarienne.

    Dépistage avant toute stimulation d'un terrain à risque

    • des éléments caractéristiques de l'OPK

    • des facteurs de risque thrombo-embolique.

    Prévention médico-légale

    • Information complète sur les risques par voie orale et par le dossier-guide,

    • Consentement éclairé signé.

    Traitement adapté à l'âge de la femme et à sa fonction ovarienne

    Faibles doses de rec-FSH en cas d'OPK, utilisation préférentielle d'un antagoniste du GnRH en FIV (LUDWIG 2000).

    Surveillance sous traitement

    En cas de follicules nombreux, de résistances intra-ovariennes basses au Doppler et/ou d'estradiol plasmatique élevé, plusieurs mesures préventives sont possibles en fonction du niveau estimé de risque :

    Réduction des doses de REC-FSH administrées

    Step-down

    Précautions pour le déclenchement de l'ovulation

    • Abstention de tout déclenchement, avec rapports protégés si la perméabilité tubaire est conservée, éventuellement poursuite de l'agoniste et restimulation à faibles doses.

    • Méthode du coasting : arrêt de la stimulation avec poursuite de l'analogue du GnRH en FIV pendant 1 à 6 jours en attendant la chute de E2 en dessous d'un certain seuil (2.000 à 3.000 pg/ml selon les auteurs) pour déclencher par hCG. La ponction n'est maintenue que si l'estradiol ne baisse pas à nouveau de plus de 20% après déclenchement. Le taux de grossesse paraît conservé de façon étonnante dans toutes les séries. L'effet passe par une atrésie partielle des follicules petits et intermédiaires, mais reste imparfait.

    • Utilisation à la place de l'effet supra-physiologique trop prolongé d'hCG :
    -     en stimulation simple ou sous antagoniste du GnRH, d'une injection unique d'un analogue de la LHRH, qui entraîne un pic de LH endogène plus physiologique,
    -     en FIV sous agoniste du GnRH, d'une injection de LH recombinante : une dose unique comprise entre 15.000 UI et 30.000 UI donne le meilleur ratio efficacité / sécurité et réduit le risque d'hyperstimulation.

    Précautions pour le replacement des embryons

    • Congélation de tous les embryons, avec poursuite de l'agoniste jusqu'à l'atrésie des follicules et leur replacement différé : elle réduit bien le risque d'hyperstimulation sans altérer le taux de grossesse (FERRARETTI 1999).

    • Transfert tardif à J3 ou J5 ­ J6, après culture longue, réduction de l'hypercontractilité utérine et en l'absence de signes cliniques d'hyperstimulation

    • Non-renouvellement des injections d'hCG en phase lutéale : soutien par progestérone à dose accrue.

    Autres méthodes préventives proposées

    • L'administration d'albumine humaine pose le problème de son efficacité inconstante et surtout celui de son innocuité.

    • L'aspiration folliculaire partielle n'est pas sans risque sur de gros ovaires hypervascularisés.

    • L'administration de fortes doses d'antagoniste de la LHRH s'est avérée efficace dans un cas à risque d'hyperstimulation en FIV sous rec-FSH et faibles doses d'antagoniste (DE JONG 1998). Elle est potentiellement utilisable également hors FIV, dans le but de prévenir la survenue du pic de LH spontané.

    Traitement curatif

    Dans tous les cas, la survenue d'une hyperstimulation clinique impose l'arrêt des gonadotrophines exogènes.

    Dans les formes légères et moyennes, cette mesure associée au repos, avec éventuellement glace sur le ventre, permet généralement une régression spontanée (vers la 7ème ­ 10ème semaine en cas de grossesse évolutive, lorsque les effets de l'hCG endogènes diminuent).

    Dans les formes sévères, l'hospitalisation est nécessaire. Les buts poursuivis sont le maintien de la volémie et de la fonction circulatoire, l'élimination rénale d'eau et de sodium de façon à mobiliser le 3ème secteur principalement intra-abdominal. L'efficacité et l'innocuité des diverses thérapeutiques doivent cependant être soigneusement évaluées :

    • Le remplissage vasculaire par différents types de solutés associés à de petites doses de Dopamine après restauration de la volémie pour augmenter le flux sanguin rénal est indiqué
    - en urgence en cas de collapsus cardio-vasculaire,
    - et en cas d'oligurie pour prévenir l'insuffisance rénale, l'hémoconcentration et les accidents thrombo-emboliques.

    Dans les autres cas, on peut préconiser une restriction hydrosodée modérée avec simple compensation des pertes hydro-électrolytiques, associée ou non à de petites doses de diurétiques en particulier de type anti-aldostérone.

    • Les épanchements pleuraux et péritonéaux ne sont généralement ponctionnés que s'ils sont compressifs et mal supportés.
    Certains recommandent cependant une évacuation précoce de l'ascite par voie vaginale ou abdominale sous contrôle échographique +/- autotransfusion du liquide d'ascite pour limiter la perte protéique. Elle apporterait une amélioration plus rapide de l'état clinique et biologique (fonction rénale, hémoconcentration). Le risque est la récidive rapide des épanchements.
    Le

    • La ponction des kystes ovariens par voie coelioscopique ou vaginale sous contrôle échographique peut entraîner des complications hémorragiques du fait de leur fragilité, mais raccourcirait l'évolution clinique.
    Le

    • La chirurgie ne s'impose qu'en cas de torsion, de rupture de kyste, d'hémopéritoine ou de grossesse extra-utérine, mais doit être au maximum conservatrice chez ces femmes jeunes désireuses de grossesse.
    Le

    • Les anticoagulants comportent un risque d'hémorragie intra-péritonéale. Ils ne sont pas indiqués à titre systématique pour toutes les stimulations, mais :
    - à doses isocoagulantes en cas de :
    .     terrain à risque connu au préalable, si le risque a été jugé acceptable,
    . hyperstimulation clinique patente, pour une durée de 6 semaines en principe (date des accidents les plus tardifs rapportés).
    - à doses hypocoagulantes en cas de :
    .     complication thrombo-embolique patente,
    . signes biologiques de thrombose imminente : hyperleucocytose (hémoconcentration) ou élévation des D-dimères (activation de la coagulation). Ces derniers pourraient avoir une bonne valeur prédictive négative, mais leur seuil au cours des hyperstimulations ovariennes, avec ou sans grossesse, reste à définir.
    Le

    • Traitements à visées étiologiques : ayant une efficacité et une tératogénicité incomplètement évaluées, ils sont à réserver aux formes sévères :
    - Corticoïdes     : classiques mais d'efficacité non démontrée et avec des effets indésirables sur la rétention hydrosodée et la coagulation,
    - Indométacine,
    - Antihistaminiques,
    - Inhibiteurs de l'enzyme de conversion     ou du VEGF, difficiles à utiliser en cas de grossesse débutante du fait du rôle ubiquitaires de ces facteurs, notamment sur l'angiogenèse,
    -     L'interruption thérapeutique de grossesse n'est envisagée qu'à titre exceptionnel dans les formes mettant en jeu le pronostic maternel.

    Principaux critères de surveillance

    Cliniques

    • Tension artérielle, pression veineuse centrale dans les formes graves,

    • Diurèse,

    • Courbe de poids ++

    • Périmètre abdominal,

    • Echographie : volume des ovaires, importance de l'ascite,

    • Radiographie thoracique.

    Biologiques

    • NFS : signe de gravité si hématocrite > 55%, leucocytose > 25.000/ml

    • Ionogramme sanguin et urinaire,

    • Créatinine,

    • Hémostase,

    • Bilan hépatique.

    Surveillance de l'évolution des grossesses après hyperstimulation sévère

    Une étude suggère qu'elles sont à risque à toutes les étapes (ABRAMOV 1998) :

    • 29,8% de FCS (25% précoces et 4,8% tardives) contre 18 à 22% pour l'ensemble des FIV,

    • 13,2% d'HTA gravidique contre 4,9%,

    • 5,9% de diabète gestationnel contre 0,8%,

    • 4,4% d'HRP contre 0,4%,

    • 17,7% de ruptures prématurées des membranes contre 6%,

    • 44,2% d'accouchements avant 37 semaines de grossesse contre 24 à 29%,

    • 62,1% de poids de naissance < 2.500 g contre 24 à 36%,

    • et 44,1% de césariennes.

    Plusieurs mécanismes sont évoqués à l'origine de ces accidents plus fréquents :

    • Les perturbations liées à l'hyperstimulation (taux élevés d'E2, de cytokines, de rénine-angiotensine et de prostaglandines, hypovolémie, hémoconcentration, hypoxémie, insuffisance rénale ou hépatique, troubles hydro-électrolytiques) pourraient expliquer l'augmentation du taux de FCS.

    • Le terrain à risque thrombo-embolique élevé favoriserait l'HTA gravidique et les HRP.

    • Surtout, il est bien connu que les grossesses multiples augmentent la fréquence des accouchements prématurés, des petits poids de naissance et du taux de césariennes.

    Sur le plan préventif, les auteurs suggèrent une surveillance rigoureuse des femmes enceintes après hyperstimulation avec correction des perturbations biologiques qui en résultent, une pratique plus large des réductions embryonnaires, voire éventuellement l'administration précoce et large d'aspirine pour limiter les complications d'HTA gravidique.

    Professeur Jean-Marie ANTOINE
    Hôpital Tenon
    Seervice de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction
    4 rue de la Chine
    75020 PARIS

    Bibliographie
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    MOTS-CLES : Hyperstimulation - Kyste - Ovaire - Induction - Stimulation - Ovulation