Stimulation ovarienne et accidents thrombo-emboliques
	Jean-Marie ANTOINE

Des accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels ont été rapportés au cours ou au décours des stimulations ovariennes simples et surtout des A.M.P. avec hyperstimulation ovarienne modérée ou patente. Ces accidents sont rares mais potentiellement graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ils sont d'autant plus inacceptables qu'ils sont largement iatrogènes et concernent des femmes jeunes, en bonne santé initiale. Les stimulations ovariennes et les A.M.P. constituent donc des situations à risque thrombo-embolique particulier, au même titre que la grossesse, les oestro-progestatifs, et la chirurgie thrombogène. Elles justifient donc une évaluation aussi rigoureuse que possible du risque, en vue d'une prise en charge adaptée.

Description des accidents

Localisation Dans une revue de la littérature, STEWART (1997) retrouve que la thrombose est : • veineuse dans 75% des cas (dont seulement 40% dans la partie inférieure du corps) • et artérielle (le plus souvent cérébrale) dans 25% des cas. Circonstances de survenue • après stimulation ovarienne simple quel que soit le schéma thérapeutique utilisé : gonadotrophines humaines seules, citrate de Clomiphène seul, les 2 combinés ou FSH recombinante. • le plus souvent après FIV dans un contexte d'hyperstimulation ovarienne clinique ou uniquement biologique.

Physiopathologie

Elle reste encore très controversée. Rôle de l'hyper-oestrogénémie Elle modifie la synthèse des protéines impliquées dans l'hémostase et la fibrinolyse, allant dans le sens d'une hypercoagulabilité, dont il est difficile d'évaluer l'intensité et prédire le retentissement clinique. Si le rôle des oestrogènes d'origine exogène dans la survenue de phénomènes thrombotiques est largement reconnu, celui des oestrogènes naturels est moins clair. • La grossesse s'accompagne d'un état "d'hypercoagulabilité" et d'un risque accru d'accidents thrombo-emboliques, surtout en fin de grossesse. • Au cours des stimulations ovariennes non compliquées, les accidents sont plus précoces, plus fréquemment au cours du 1er trimestre après l'injection d'hCG, avec ou sans grossesse débutante. Malgré des résultats contradictoires, il ne semble pas exister de modifications suffisamment nettes de l'hémostase, en faveur d'un "état d'hypercoagulabilité", pour expliquer ces accidents thrombotiques. • Au cours des syndromes d'hyperstimulation ovarienne, plusieurs facteurs s'associent : - Il existe le plus souvent une augmentation très importante du taux d'oestrogènes qui pourrait majorer le retentissement sur l'hémostase. - L'hyperproduction de VEGF a pour conséquences : . une augmentation de la perméabilité capillaire avec chute du débit circulatoire, stase sanguine, hyperviscosité et hémoconcentration, à l'origine d'une augmentation des facteurs de l'hémostase, . et une libération par les cellules endothéliales du facteur VON WILEBRAND, glycoprotéine porteuse du facteur VIII anti-hémophilique A, provenant de la cellule endothéliale et qui pourrait constituer un marqueur prédictif de la survenue des complications thrombotiques. Rôle des thrombophilies congénitales Plusieurs types d'anomalies génétiques ont été mis en évidence dans des cas rapportés de stimulations ovariennes compliquées de thromboses : déficit en Antithrombine III, résistance à la protéine C activée liée à la mutation du facteur V Leiden, déficit en Protéine S. En fait, la fréquence allélique de la mutation du facteur V Leiden est de 5% dans la population caucasienne asymptomatique, de 10 à 15% dans le bassin méditerranéen. Seule une étude comparant la fréquence des thrombophilies congénitales chez les femmes avec et sans thrombose après stimulation de l'ovulation permettrait d'apprécier leur rôle réel. Rôle des thrombophilies acquises Les accidents thrombo-emboliques sont favorisés à des degrés divers par : • Les collagénoses, en particulier le lupus érythémateux disséminé, • la présence d'anticorps antiphospholipides, • un syndrome inflammatoire • et tous les facteurs de risque habituels (métabolisme des lipides, obésité, varices, tabagisme, immobilisation prolongée). Rôle des causes locales Il est suggéré par la localisation souvent inhabituelle des thrombi : • au niveau du membre supérieur et de la jugulaire interne, par la perfusion du bras. • au niveau des membres inférieurs, par la compression par les gros ovaires et l'ascite qui majorent la stase veineuse.

Prévention

Avant une stimulation ovarienne, chez quelles patientes doit-on réaliser un bilan d'hémostase ? Aucun test biologique global du risque de thrombose n'est actuellement disponible. Il est donc essentiel de dépister les patientes à risque de thrombose, par l'interrogatoire et un bilan biologique adapté, afin de leur proposer si nécessaire un traitement anticoagulant préventif. • L'interrogatoire est l'élément fondamental pour le dépistage des femmes à risque, par la recherche systématique d'antécédents de thrombose personnels ou familiaux (surtout chez les apparentés du 1er degré). • L'examen clinique recherche de plus l'existence de varices, une obésité. Quel bilan d'hémostase ? En cas d'antécédent personnel ou familial de thrombose veineuse et/ou artérielle, recherche d'anomalies constitutionnelles ou acquises • Dosage de l'activité des inhibiteurs de la coagulation : antithrombine, protéine C et protéine S. En cas de baisse d'activité d'un ou plusieurs de ces inhibiteurs confirmée sur un 2ème prélèvement, étude antigénique permettant de typer ce déficit (quantitatif ou qualitatif). • Etude de la résistance à la protéine C activée : en cas d'anomalie, recherche de la mutation du facteur V Leiden par étude génétique en biologie moléculaire. • Recherche de la mutation G20210A de la prothrombine. • Dosage de l'homocystéinémie et éventuellement recherche du mutant thermolabile de la MTHFR, dosage de la vitamine B12 et de l'acide folique. En cas d'antécédent personnel de thrombose et/ou de FCS à répétition inexpliquées, recherche d'un syndrome des antiphospholipides et d'une collagénose • recherche d'anticoagulant circulant de type antiphospholipidique • recherche d'anticorps antiphospholipides et anticardiolipide En cas de positivité, les examens pathologiques devront être contrôlés 6 à 8 semaines après la 1ère détermination : en cas de confirmation, le bilan immunologique sera complété. En l'absence de ces facteurs de risques • Avant stimulation ovarienne simple ou une insémination artificielle : aucun bilan particulier n'est nécessaire. • Avant FIV, il se limite au bilan préopératoire habituel avec TQ, TCA et numération des plaquettes, qui évalue exclusivement le risque hémorragique. Le dépistage systématique de la mutation Leiden avant toute stimulation ovarienne n'est actuellement pas considéré comme justifié en fonction de son rapport coût / bénéfice. Schéma de prévention pratique du risque thrombo-embolique En cas d'anomalie constitutionnelle de l'hémostase mise en évidence avant le début du traitement • Contre-indication absolue de toute stimulation ovarienne en cas de déficit en anti-thrombine III et protéine C, • Décision plus délicate en cas de déficit en protéine S ou de mutation Leiden du facteur V, reposant sur leur caractère homozygote ou hétérozygote, l'information complète de la patiente et la nécessaire prudence liée au caractère non vital de la pathologie concernée. En cas de lupus • Contre-indication formelle en cas de lupus cliniquement actif non contrôlé ou d'antécédent de thrombose récente, • Stimulation possible dans les formes quiescentes depuis plus de deux ans avec corticothérapie inférieure à 20 mg/jour. En leur absence : • Il n'existe aucun argument pour une anticoagulation systématique de toute femme soumise à une stimulation ovarienne, notamment du fait des risques : - d'hémorragie intra-péritonéale en cas de ponction ovarienne, - de thrombopénie à l'héparine. • Une héparine de bas poids moléculaire à doses préventives suffisantes (puisque certaines patientes ont développé des accidents thrombotiques lors de syndromes d'hyperstimulation malgré un traitement préventif à faibles doses - HORSTKAMP 1996, HIGNETT 1995), est indiquée avec surveillance de la numération plaquettaire : - en cas d'antécédents thrombo-emboliques personnels : du début de la stimulation (avec arrêt pendant 12 heure avant la ponction en FIV) jusqu'à la 6ème semaine post-partum. - chez les femmes sans antécédent personnel de thrombose ni hyperstimulation ovarienne, mais avec facteur de risque thrombotique authentifié au préalable et jugé acceptable : de la ponction d'ovocytes jusqu'au dosage d'hCG. En cas de grossesse, la plupart des auteurs préconisent de poursuivre le traitement au moins pendant le 1er trimestre. - en cas d'hyperstimulation clinique patente, à poursuivre théoriquement pendant 20 semaines, terme des accidents les plus tardifs rapportés dans la littérature. • Anticoagulation efficace : - en cas de complication thrombo-embolique patente, - voire de signes biologiques annonçant une complication thrombo-embolique imminente, comme l'hyperleucocytose (signe d'hémoconcentration) et l'élévation des D-dimères (signe d'activation de la coagulation), mais leur valeur prédictive n'a pas encore été validée par une enquête prospective dans ces situations à risque. Professeur Jean-Marie ANTOINE Hôpital Tenon Service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction 4 rue de la Chine 75020 PARIS

Bibliographie

BAUMANN P, DIEDRICH K. Thromboembolic complications associated with reproductive endocrinologic procedures. Hematol Oncol Clin North Am 2000 ; 14 : 431-443. BELAEN B, GEERINCKX K, VERGAUWE P, THYS J. Internal jugular vein thrombosis after ovarian stimulation. Hum Reprod 2001, 16, 510-512 BIRON C, GALTIER-DEREURE F, RABESANDRATANA H, BERNARD I, AGUILAR-MARTINEZ P, SCHVED JF, HEDON B. Hemostasis parameters during ovarian stimulation for in vitro fertilization : results of a prospective study. Fertil Steril 1997 ; 67 : 104-109. CURVERS J, NIENHUIS SJ, NAP AW, HAMULYAK K, EVERS JL, ROSING J Activated protein C resistance during in vitro fertilization treatment Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001, 95, 222-224 LAMON D, CHANG CK, HRUSKA L, KERLAKIAN G, SMITH JM. Superior vena cava thrombosis after in vitro fertilization: case report and review of the literature. Ann Vasc Surg 2000, 14, 283-285 LORET DE MOLA JR, KIWI R, AUSTIN C, GOLDFARB JM. Subclavian deep vein thrombosis associated with the use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal-F) complicating mild ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2000 ; 73 : 1253-1256. LUDWIG M, FELBERBAUM RE, DIEDRICH K. Deep vein thrombosis during administration of HMG for ovarian stimulation. Arch Gynecol Obstet 2000, 263, 139-141 SCHANZER A, ROCKMAN CB, JACOBOWITZ GR, RILES TS. Internal jugular vein thrombosis in association with the ovarian hyperstimulation syndrome. J Vasc Surg 2000, 31, 815-818 STEWART JA, HAMILTON PJ, MURDOCH AP. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques. Hum Reprod 1997 ; 10 : 2167-2173. VERDY E. Evaluation du risque thrombo-embolique avant stimulation ovarienne : quel bilan ? quelle prévention ? Gynecol Obstet Fertil 2000, 28, 875-879

MOTS-CLES : Stimulation - Induction - Thrombose - Thrombo-embolie - Phlébite - Embolie - Coagulation - Hémostase - Stérilité - Infertilité - Fertilité - PMA - AMP