Infertilité et endométriose
	Alain AUDEBERT

Introduction

Parmi les nombreuses incertitudes et controverses concernant l’endométriose, celle de son association à l’infertilité est l’une des plus aigues, malgré la fréquence de cette situation en pratique courante. Au moment où la médecine basée sur les preuves est le « gold standard » de l’évaluation, il apparaît difficile de valider une stratégie pour les diverses situations rencontrées, en raison de la rareté des données ayant le niveau de preuve le plus élevé. L’épidémiologie, la physiopathologie et quelques études cliniques adéquates permettent cependant de donner quelques lignes de conduite pratique.

Que nous indique l'épidémiologie ?

L’endométriose est fréquente chez la femme infertile Dans une étude multicentrique sur l’infertilité, l’endométriose est diagnostiquée chez 17 % des femmes présentant une infertilité primaire (2). Dans d’autres études, les taux sont très variables allant de 9 à 50 % (3, 4). De nombreux paramètres sont susceptibles d’ expliquer ces gandes variations : • relativité du diagnostic visuel (5) • types de lésions reconnues • type de l’infertilité Dans notre expérience portant sur plusieurs milliers de coelioscopies, nous avons observé une incidence de l’endométriose de 40 % en cas de stérilité dite inexpliquée en comparaison avec une incidence de 0,4 % en cas d’infertilité tubaire et respectivement 15 % et 12 % pour les patientes avec un échec de stimulation de l’ovulation ou d’IAD. Si un taux moyen très probable de 25 % est admis, l’endométriose apparaît alors 10 fois plus fréquente chez la femme infertile, en comparaison avec la population générale pour laquelle l’incidence estimée de l’endométriose varie de 1,3 à 1,6 %. L’endométriose augmente le risque d’infertilité Il a été proclamé que le risque d’infertilité est multiplié par un facteur 10 chez les femmes présentant une endométriose. L’enjeu est encore plus important quand il s’agit de lésions minimes ou légères. Une étude observationnelle a montré, dans un programme d’inséminations, que la fécondité des femmes présentant ces lésions était diminuée. La causalité n’est cependant pas démontrée Si l’on peut admettre que l’endométriose est fréquemment associée à l’infertilité, les études disponibles, le plus souvent rétrospectives et de valeur limitée pour des raisons m éthodologiques, ne permettent pas, tout au moins pour les lésions les moins sévères, d’établir une relation causale.

Mécanismes d'altération de la fécondité

De nombreux mécanismes ont été proposés pour expliquer l’alération de la fécondité. Les lésions les plus sévères Selon le score arbitraire de la classification établie par l’AFS, les lésions les plus sévères (stades III et IV) sont surtout liées à la présence d’adhérences sévères et d’endométriomes ovariens. Ces lésions entraînent une infertilité par « atteinte mécanique » de la fonction des annexes. Comme pour l’infertilité secondaire à une infection annexielle, les adhérences peuvent altérer la libération de l’ovocyte et sa captation par le pavillon tubaire, et ce d’autant plus qu’elles sont importantes. Pour les endométriomes ovariens, isolés sans adhérences, selon leurs tailles et leurs bilatéralités ou non, la relation causale est moins certaine. Une étude observationnelle montre que l’endométriome unilatéral n’affecte pas significativement la fécondité. Les lésions les moins sévères Au cours des ces 20 dernières années, de nombreuses études, pratiquées sur des modèles animaux expérimentaux ou en clinique humaine, ont identifié de nombreuses anomalies fonctionnelles occultes susceptibles d’affecter la fertilité. Les principales anomalies décrites sont énumérées sur le tableau 1. Tableau 1 : Anomalies fonctionnelles occultes rapportées en cas d’endométriose Etape affectée Principales anomalies rapportées 1. FOLLICULOGENESE -Croissance folliculaire anormale -Taille plus petite des follicules -Diminution de l’estradiolémie pré ovulatoire -Diminution de la concentration des récepteurs de la LH (granulosa) -Diminution de l’activité collagénique dans le liquide folliculaire (LF) -Augmentation des concentration en androgènes et P dans le LF -Pic prématuré de LH -Absence d’expulsion de l’ovocyte (LUF syndrome) 2. CORPS JAUNE -Dysfonctionnement de la phase lutéale (lutéolyse inadéquate) 3. OVOCYTE -Fécondabilité diminuée 4. OVUM PICKUP -Présence d’un facteur inhibiteur 5. SPERMATOZOÏDE -Transport altéré -Survie réduitel -Phagocytose par les macrophages accrue 6. EMBRYON -Moins bonne qualité -Effets néfastes des cytokines (IL-1, IL-6, TNF, protéases…) -Milieu tubaire hostile -Transport perturbé 7. IMPLANTATION -Altérations fonctionnelles de l’endomètre : • expression diminuée de l’intégrine béta 3 • anomalies immunologiques (anticorps endométriaux élevés) Fig.1 : Lésion péritonéale minime n'expliquant pas l'infertilité Fig.2 : Lésions sévères avec comblement complet du Douglas Diverses anomalies n’ont pas été retrouvées par d’autres études et sont controversées. Certaines d’entre elles ne sont pas spécifiques à l’endométriose, et peuvent simplement résulter de tout processus inflammatoire péritonéal, et ont aussi été retrouvées en cas d’infertilité dite inexpliquée. De plus certaines anomalies n’ont été décrites que sur des modèles animaux expérimentaux. Peu d’études cliniques ont démontré une corrélation entre l’anomalie et l’infertilité associée, ou que la correction de l’anomalie décrite était asssociée à une amélioration de la fécondité. Malgré ces limitations, il est admis que les implants périonéaux actifs peuvent altérer le milieu péritonéal (liquide péritonéal=LP) avec : • une augmentation de son volume • une plus grande concentration en macrophages • une augmentation de diverses cytokines (IL-1, IL-6, TNF….) et des prostaglandines. Ces anomalies sont susceptibles d’avoir un impact délétère sur la folliculogénèse, l’ovulation, la croissance de l’embryon et son implantation. Il a été proposé que la qualité de l’ovocyte et de l’embryon puisse être altérée en cas d’endométriose. Si la causalité entre l’endométriose et l’hypofertilité est bien établie pour les lésions les plus sévères, altérant les annexes, elle est moins certaine pour les lésions les plus légères, pour lesquelles diverses anomalies fonctionnelles associées peuvent néanmoins avoir un impact notable sur la fécondité. L’absence actuelle de marqueur validé ne permet pas d’identifier, au sein des patientes présentant des lésions stades I & II, celles pour lesquelles l’endométriose a réellement un impact négatif sur la fécondité.

Les outils thérapeutiques et leurs résultats

De nombreux outils thérapeutiques sont disponibles pour essayer d’améliorer la fécondité des femmes présentant une endométriose, ils sont rappelés sur le tableau 2. Tableau 2. Options thérapeutiques 1-Abstention 2-Hyperstimulation ovarienne contrôlée 3-Hyperstimulation ovarienne contrôlée avec IAC 4-Suppression hormonale 5-Traitement chirurgical (de préférence par coelioscopie) 6-Aide Médicale à la procréation (FIVETTE). Abstention Cette option est recommandée en première intention chez les femmes jeunes ayant une durée d’infertilité réduite et n’ayant pas été traitée lors de la coelioscopie diagnostique initiale. Une étude rétrospective n’a pas démontré des taux de conceptions significativement améliorés par la FIVETTE, en comparaison avec un groupe non traité sur une période de 3 années…. Hyperstimulation ovarienne contrôlée Diverses études contrôlées suggèrent que la stimulation ovarienne est susceptible d’améliorer la fécondité chez les femmes présentant des lésions peu importantes. Au contraire, d’autres études ne retrouvent pas de bénéfices. Il n’a pas, par ailleurs été prouvé, qu’un pré traitement hormonal suppresseur améliore les résultats d’une stimulation ovarienne empirique. Hyperstimulation ovarienne contrôlée avec IAC Les données concernant cette association thérapeutique sont davantage documentées. Dans une étude non contrôlée, le taux de conception par cycle passe de 6,6 % par cycle traité par une hyperstimulation ovarienne à 12,9 % si une IAC est associée. Les résultats de deux études contrôlées, démontrent que la fertilité des femmes, ayant une endométriose, peut être améliorée par ce double traitement. Ainsi, dans une étude contrôlée portant sur 40 femmes avec des stades I & II, le taux de conception par cycle est de 15 % pour celles traitées par hMG + IAC versus 4,5 % pour celles ne recevant aucun traitement. L’un des inconvénients de ce type de traitement, est le taux relativement élevé de grossesses multiples, pouvant aller jusqu’à 29 %, selon les données d’une autre étude publiée. La "suppression" hormonale Toutes les études randomisées ont été récemment évaluées dans une méta analyse. Aucune des divers études publiées, quel que soit la molécule utilisée, n’a démontré un bénéfice pour le traitement de l’infertilité associée à une endométriose peu sévère en comparaison avec l’abstention thérapeutique. La recommandation du Royal College of Obstetricians and Gynaecologists est du même ordre : "le traitement médical de l’endométriose minime et légère n’améliore pas la fertilité des femmes hypofertiles". Pour les modérées et sévères, les données contrôlées sont aussi assez rares et aucune recommandation n’a actuellement été proposée. Traitement chirurgical Le traitement chirurgical, de préférence par coelioscopie, est largement accepté pour les lésions les plus sévères, quand le pelvis est remanié, quelle que soit la cause, endométriose comprise, ou quand un endométriome ovarien (ou plusieurs) est présent. Pourtant aucune randomisée n’a été réalisée pour valider cette assertion….Il est cependant bien admis aussi, que le traitement médical n’a aucun impact sur des adhérences, une occlusion distale ou un endométriome ovarien de plus de 3 cm de diamètre : force est de recourir à la chirurgie. Il semble que la coelioscopie ait des résultats comparables à la laparotomie, mais on dispose de peu d ‘études comparatives. De même, il n’existe aucune étude comparant la chirurgie à la FIVETTE. Les traitements médicaux en association avec la chirugie, n’ont pas démontré de bénéfices, selon les rares études contrôlées publiées à ce jour. La situation pour les lésions légères est l’objet de davantages de controverses. Jusqu’à la publication d’une étude randomisée en 1998, il n’y avait pas de réelles données validées pour justifier le traitement coelioscopique de ces lésions. Un autre essai randomisé s’est depuis aussi adressé à l’évaluation du traitement coelioscopique. La première étude, portant sur 341 femmes infertiles présentant une endométriose stade I ou II, a montré que le taux de grossesses de 20 semaines était supérieur dans le groupe traité lors de la coelioscopie (30,7 %) en comparaison avec le groupe non traité (17,7 %). Cette étude est la première, aussi bien conduite, prouvant l’effet bénéfique de la destruction des lésions légères au cours de la coelioscopie, et pouvant enfin justifier la pratique de ces gestes. Il faut cependant y apporter deux commentaires : • il faut quand même opérer près de 8 patientes pour obtenir une grossesse chez l’une d’elles • le taux de conceptions dans le groupe contrôle est étonnement bas, par rapport à ceux habituellement rapportés. La deuxième étude, portant sur un effectif beaucoup plus faible (101 cas inclus), ne retrouve par contre aucune différence pour les taux de grossesses observés à 1 an dans le groupe traité et le groupe contrôle. Elle souffre cependant de divers biais méthodologiques (co interventions…), qui lui font perdre du poids. Néanmoins la méta analyse de ces deux études montre encore un bénéfice du traitement coelioscopique. Fécondation in vitro (FIVETTE) La FIVETTE est fréquemment utilisée après échec de la chirurgie quel que soit le stade, ou de 3 ou 4 cycles de stimulation ovarienne + IAC en cas de lésions légères. L’efficacité de cette thérapie a été principalement évaluée par des études observationnelles. Une seule étude, avec un effectif très réduit (20 femmes infertiles présentant une endométriose) a comparé la réalisation d’une FIVETTE à l’observation sans traitement. Aucune femme du groupe sans traitement n’a présenté de grossesse, alors 5 des 15 patientes ayant subi une FIV ont présenté une grossesse (différence non statistiquement significative compte tenu du faible effectif). Une étude rétrospective, réalisée chez des patientes n’ayant pas conçu après chirurgie a comparé la réintervention (18 cas) à la réalisation de la FIVETTE (23 cas) (37). Neuf mois après la chirurgie, le taux cumulé de conceptions est de 24,4 %, pour les femmes ayant eu recours à la FIVETTE, les taux de conceptions sont respectivement de 33,3 % et 69,9 % après une et deux tentatives. De nombreuses études et les données de divers registres, montrent que les résultats obtenus en cas d’endométriose sont comparables à ceux observés en cas de stérilité tubaire ou inexpliquée. Même si la technique de l’ICSI est employée, la présence ou la sévérité de l’endométriose n’affecte pas les taux de grossesse et d’implantation. En cas de lésions sévères, il semble qu’un traitement préalable d’au moins 3 mois améliore les résultats.

Recommandations actuelles

Cette brève revue révèle que de nombreux aspects concernant l’association endométriose et infertilité restent méconnus ou peu validés. Cette constatation implique que, dans de nombreuses situations rencontrées en pratique courante, la décison clinique sera plus souvent empirique et individualisée que basée sur des preuves de bon niveau. Il est possible cependant de donner quelques lignes directives pratiques en fonction des lésions. Lésions légères Les lésions stades I & II doivent être détruites lors de la coelioscopie initiale diagnostique. Si cela n’a pas été fait, ou en cas d’échec après 6 mois, ou plus selon l’âge, plusieurs cycles de stimulation ovarienne controlée + IAC seront réalisés, avant de recourir finalement à la FIVETTE. En cas d’infertilité de courte durée, chez une femme jeune, une période limitée d’observation sans traitement peut être proposée….. si elle est acceptée par le couple ! Les lésions sévères Les lésions stades III et IV imposent un traitement chirurgical, de préférence par coelioscopie. Si le traitement médical pré opératoire est susceptible de faciliter sa réalisation, il ne faut pas en attendre de bénéfices en termes de conceptions. Pour les endométriomes ovariens, il faut être très scrupuleux pour préserver le parenchyme ovarien sain. Des précautions particulières, faisant appel à des thérapeutiques adjuvantes, doivent être mises en jeu pour réduire la formation des adhérences post opératoires. En cas d’échec, le recours à la FIVETTE sera proposé plus ou moins rapidement selon la sévérité des lésions et la qualité de la prestation opératoire. Un prétraitement de 3 mois par un analogue de la Gn-Rh est probablement utile, mais non encore prouvé.

Conclusion

Si l’association endométriose-infertilité est fréquente, sa gestion reste un défi clinique, en raison de la grande hétérogénéité des lésions et les nombreuses incertitudes actuelles. A l’heure ou la médecine basée sur les preuve devient la référence de nos décisions, celles ci seront néanmoins parfois purement empiriques. Si de nombreux progrès ont été réalisés au cours de cette dernière décennie, beaucoup de questions restent sans réponse claire. La physiopathologie est cependant mieux comprise et diverses recommandations raisonnables peuvent être appliquées en pratique courante, au moins pour certains situations exemplaires. De nombreuses recherches sont encore nécessaires…… Docteur Alain AUDEBERT IGF-1 35 rue Turenne 33000 Bordeaux

Bibliographie

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MOTS-CLES : AUDEBERT A. - Endométriose - Endométriome - Fertilité - Infertilité - Stérilité - PMA - FIVETE - ICSI - IIU - IAC - Insémination