Le traitement médical des ménométrorragies

Ménométrorragies fonctionnelles : traitement médical

Ludovic CRAVELLO

Définition

Les ménométrorragies peuvent survenir chez toute femme durant la période d’activité génitale, avec un pic de fréquence indiscutable après la quarantaine. Il s’agit d’un symptôme très courant, lié à de nombreuses affections gynécologiques. La première étape devant des ménométrorragies est d'en préciser la définition, la seconde est de rechercher les lésions organiques qui peuvent être responsables de ménométrorragies.

Les ménométrorragies sont des saignements d’origine endo-utérine (ce qui exclut les saignements dus à une pathologie du vagin ou du col utérin), qui surviennent entre les règles (métrorragies) et au moment des règles (ménorragies), avec une augmentation de l’abondance et/ou de la durée des règles (avec une perte sanguine supérieure à 80 ml par cycle menstruel).

Il est toujours difficile d’évaluer l’importance du flux menstruel, car les données de l’interrogatoire dépendent fortement du vécu de chaque patiente. Il existe 2 moyens simples pour essayer de préciser la réalité des troubles allégués :

• le score d’Higham, qui est déterminé par la patiente elle-même, en attribuant une « note » à l’imprégnation sanguine des tampons ou des serviettes utilisées chaque jour des règles ;

• une NFS, avec dosage du fer sérique et la ferritine : une anémie hypochrome hyposidérémique, en l’absence de toute autre hémorragie interne (rectorragies, hématurie), est la traduction de ménométrorragies avec retentissement systémique.

Diagnostic étiologique

Une fois la symptomatologie affirmée, un bilan étiologique minimal est indispensable. Il doit porter sur 3 axes :

• rechercher une pathologie organique utérine, endométriale (polype muqueux en premier lieu, hyperplasie simple, hyperplasie atypique, et cancer de l’endomètre, rare avant la ménopause) ou myométriale (fibrome utérin essentiellement, adénomyose). La pathologie annexielle (salpingites, kystes de l’ovaire) est rarement diagnostiquée à l’occasion de troubles hémorragiques chroniques. Deux examens se dégagent pour rechercher une pathologie du corps utérin : l’échographie pelvienne endo-vaginale et l’hystéroscopie diagnostique (± biopsie d’endomètre). Parmi toutes les pathologies évoquées, celle qui est le plus souvent méconnue est l’adénomyose mineure ou superficielle.

• rechercher un trouble de l’ovulation, à type d’anovulation ou de dysovulation chronique avec insuffisance lutéale.

• éliminer un trouble de la coagulation : si la prise d’anticoagulants (héparine, HBPM, antivitamines K) ou une pathologie chronique (insuffisance hépato-cellulaire, insuffisance rénale) sont facilement diagnostiquées, certains troubles constitutionnels de l’hémostase peuvent ne se révéler que tardivement, en particulier par des ménorragies à l’âge adulte. La pathologie la plus fréquente est la maladie de Willebrand, qu’il est indispensable d’éliminer par un bilan d’hémostase et un dosage du facteur Willebrand.

Lorsque le bilan étiologique s’avère négatif, on peut parler de ménométrorragies « fonctionnelles ou essentielles » : il s’agit donc de saignements avérés, chez une patiente qui présente un utérus normal, sans pathologie associée. Ce terme ne peut être retenu que par élimination.
En raison de l’extrême fréquence et du caractère bénin de ces ménométrorragies, une escalade thérapeutique doit être évitée le plus souvent possible. Le traitement médical mérite d’être utilisé en première intention, les traitements chirurgicaux conservateurs (endométrectomie hystéroscopique, thermo-coagulation et procédés voisins) ne devant vivrent que de son échec ; encore trop d’hystérectomies sont indiquées « rapidement » pour des troubles hémorragiques sans substratum anatomo-clinique (même si le diagnostic méconnu d’adénomyose est parfois ainsi redressé).

Les traitements médicaux

Moyens disponibles

Plusieurs classes thérapeutiques peuvent être utilisées en cas de ménométrorragies « essentielles ».

Les progestatifs

Ils peuvent être prescrits en 2ème partie de cycle (J15-J25), de J10 à J25, ou de J5 à J25 si une action contraceptive est par ailleurs souhaitée. Les produits les plus utilisés en France dans cette indication sont les dérivés norprégnanes (SURGESTONE®, LUTERAN®, LUTENYL®), alors que les anglo-saxons font appel essentiellement à la noréthistérone (PRIMOLUT-NOR®) et à l’acétate de médroxyprogestérone.

Le danazol (Danatrol)

Il s’agit du dérivé d’un androgène de synthèse, l’éthistérone. Il a un effet anti-oestrogénique, anti-gonadotrope, et anabolisant à fortes doses. Il peut être utilisé en continu ou 20 jours par mois. Ses effets secondaires, liés à une activité androgénique marquée, en limitent fortement l’emploi au long cours : acné, séborrhée, hirsutisme, prise de poids, baisse de la libido, diminution du volume des seins, hypertension artérielle, troubles métaboliques.

La pilule oestro-progestative

Ses indications sont spécifiques dans ce contexte. Elle permet en particulier une régularisation des règles chez les patientes qui présentent des cycles anovulatoires. En cas de règles abondantes, une pilule monophasique fortement dosée est recommandée par certains auteurs. Après 40 ans, la pilule doit être dosée à moins de 30 µg d’éthynil-oestradiol, en respectant les contre-indications : tabagisme, facteur de risque vasculaire surajouté.

Les antihémorragiques vasculo-protecteurs et les antifibrinolytiques

• l’étamsylate (DICYNONE®) renforce la résistance vasculaire par action directe sur l’endothélium et action indirecte sur l’adhésivité plaquettaire.

• l’acide tranexamique (EXACYL®, SPOTOF®) a une action anti-hémorragique par inhibition de l’activité fibrinolytique de la plasmine et par action frénatrice sur l’activation du système du complément. Il est efficace dans les phénomènes hémorragiques entretenus par la fibrinolyse locale (cas de ménométrorragies).

• ces produits sont très bien tolérés, et connaissent peu de contre-indications (antécédents thrombo-emboliques artériels ou veineux et insuffisance rénale pour l’acide tranexamique). Les 2 molécules sont souvent utilisées en association.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Ils ont une action anti-prostaglandines. L’acide méfénamique (PONSTYL®), les dérivés de l’acide propionique (ketoprofène : PROFENID®), et l’indométacine (INDOCID®) ont été les plus étudiés en gynécologie. Les contre-indications sont celles de tous les AINS, en particulier digestives (antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie digestive, asthme, insuffisance rénale). Les effets secondaires nombreux de AINS sont contraignants dans le cadre d’un traitement de longue durée : intolérance digestive (douleurs abdominales, nausées, diarrhée), ulcères et hémorragies digestives, réactions immuno-allergiques.

Efficacité des différents traitements médicaux

Une tendance très marquée en France est de prescrire souvent en première intention des progestatifs, alors que leur efficacité réelle dans cette indication n’a pas été clairement établie.

Plusieurs études randomisées ont comparé les différents traitements médicaux. Il en ressort que l’acide tranexamique est le produit qui offre le meilleur rapport efficacité – effets indésirables. Il est plus efficace que le placebo, l’étamsylate, les progestatifs en 2ème phase du cycle, et les AINS. Les progestatifs en 2ème phase du cycle (J15-J25) ne sont supérieurs aux autres traitements dans aucune étude.

Les études sur les progestatifs prescrits 20 jours par mois ont été menées avec la noréthistérone, qui s’est révélée efficace, mais dont la tolérance au long cours est aléatoire. Il est difficile d’en tirer des conclusions pour les produits utilisés en France comme les norprégnanes.

Le danazol semble le produit le plus efficace, mais ses effets secondaires sont trop nombreux pour en prôner la prescription en première intention ou pour un traitement de longue durée.

Le stérilet au lévonorgestrel

Le stérilet au lévonorgestrel, commercialisé sous le nom de MIRENA® 52 mg dispositif intra-utérin, constitue une alternative nouvelle et séduisante dans le traitement des ménométrorragies. A la base, il s’agit une méthode contraceptive, qui présente les avantages suivants :

• l’action sur l’endomètre et la glaire cervicale, qui ne repose pas sur une réaction inflammatoire, confère au MIRENA® une efficacité contraceptive équivalente ou supérieure à celle de la pilule oestro-progestative (indice de Pearl = 0,09) ; le taux de grossesses extra-utérines ne semble pas augmenté.

• le MIRENA® présente les avantages habituels du stérilet en matière d’observance du traitement.

• sa durée d’action est de 5 ans, avec le retour à une fertilité normale après retrait (ce qui a un intérêt certes secondaire dans le traitement des ménométrorragies des femmes de plus de 40 ans).

• les effets systémiques sont réduits, en raison d’une diffusion très faible du lévonorgestrel : le MIRENA® n’est pas contre-indiqué chez les patientes obèses, diabétiques, hypertendues, ou dyslipidémiques.

• le MIRENA®, contrairement aux stérilets au cuivre, a un effet bénéfique sur les dysménorrhées.

• la réduction du volume des règles, qui dans un cas sur dix peut aller jusqu’à l’aménorrhée après un an de traitement, en fait toute la particularité. Cette action, qui est parfois mal vécue chez les femmes jeunes aux règles normales, devient un avantage thérapeutique en cas de ménométrorragies.

Les contre-indications du Mirena sont les suivantes : grossesse suspectée ou avérée, infection génitale évolutive, néoplasie cervicale ou utérine, affection hépatique aiguë ou tumeur du foie, pathologie thrombo-embolique, hémorragie utérine anormale non diagnostiquée.

Plusieurs études « pilote » sur le Mirena ont été menées chez des patientes qui présentaient des ménorragies. La réduction du flux menstruel est en moyenne de 80% avec un recul supérieur à un an ; en corollaire, il est noté une hausse significative des taux d’hémoglobine et de ferritine. Les études randomisées ont montré que le Mirena était plus efficace que l’acide tranexamique et aussi efficace que la noréthistérone prescrite 20 jours par mois. Les résultats comparés à ceux de l’endométrectomie sont voisins, mais les auteurs de ces études soulignent les avantages du stérilet : geste non-opérateur dépendant, absence de complications liées à l’anesthésie et à l’hystéroscopie, technique réversible. Les patientes porteuses d’un stérilet au lévonorgestrel dans l’attente d’une hystérectomie pour ménorragies renoncent à l’intervention dans environ 3/4 des cas, en raison de l’efficacité du dispositif. Plus qu’une alternative aux traitements médicaux et chirurgicaux, le Mirena apparaît comme un traitement à part entière des ménométrorragies fonctionnelles ; il permet de surcroît une contraception sûre, à un âge où le choix de la méthode contraceptive est délicat.

Conclusion

En présence de ménométrorragies « essentielles » avérées, le traitement médical doit être prescrit avant de décider d’un geste chirurgical conservateur utérin (thermo-coagulation ou techniques apparentées, endométrectomie), ou a fortiori radical (hystérectomie).

En raison de son efficacité et de son innocuité, la majorité des publications souligne l’intérêt de l’acide tranexamique (à la dose de 3 à 4 g/j). Les AINS sont indiqués en cas de ménorragies avec dysménorrhée secondaire. Si une contraception est nécessaire, il peut être fait appel aux progestatifs (J5-J25) ou au stérilet au lévonorgestrel. Les produits à forte activité androgénique ne devraient être utilisés que pour des traitements de courte durée.

Docteur Ludovic CRAVELLO
Hôpital de la Conception
Service du Pr. Blanc
147 Boulevard Baille
13005 MARSEILLE

Bibliographie

Higham JM, O’Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990 ; 97 : 734-9.

Farquhar CM. Management of dysfunctional uterine bleeding. Drugs 1992 ; 44 (4) : 578-84.

Johannisson E, Brosens I. The lower reproductive tract, pharmacology of the contraceptives steroids. Raven Press 1994 ; 211-32.

Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation : randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. Br Med J 1996 ; 313 : 579-82.

Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone / progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000 ; (2) : CD002126.

Monteiro I, Bahamondes L, Diaz J, Perrotti M, Petta C. Therapeutic use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with menorrhagia : a pilot study. Contraception 2002 ; 65 (5) : 325-8.

Xiao B, Wu SC, Chong J, Zeng T, Han LH, Luukkainen T. Therapeutic effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil Steril 2003 ; 79 (4) : 963-9.

MOTS-CLES : CRAVELLO L. - Ménorragies - Ménométrorragies - MIRENA®

Définition
Les ménométrorragies peuvent survenir chez toute femme durant la période d’activité génitale, avec un pic de fréquence indiscutable après la quarantaine. Il s’agit d’un symptôme très courant, lié à de nombreuses affections gynécologiques. La première étape devant des ménométrorragies est d'en préciser la définition, la seconde est de rechercher les lésions organiques qui peuvent être responsables de ménométrorragies. Les ménométrorragies sont des saignements d’origine endo-utérine (ce qui exclut les saignements dus à une pathologie du vagin ou du col utérin), qui surviennent entre les règles (métrorragies) et au moment des règles (ménorragies), avec une augmentation de l’abondance et/ou de la durée des règles (avec une perte sanguine supérieure à 80 ml par cycle menstruel). Il est toujours difficile d’évaluer l’importance du flux menstruel, car les données de l’interrogatoire dépendent fortement du vécu de chaque patiente. Il existe 2 moyens simples pour essayer de préciser la réalité des troubles allégués : • le score d’Higham, qui est déterminé par la patiente elle-même, en attribuant une « note » à l’imprégnation sanguine des tampons ou des serviettes utilisées chaque jour des règles ; • une NFS, avec dosage du fer sérique et la ferritine : une anémie hypochrome hyposidérémique, en l’absence de toute autre hémorragie interne (rectorragies, hématurie), est la traduction de ménométrorragies avec retentissement systémique.
Diagnostic étiologique
Une fois la symptomatologie affirmée, un bilan étiologique minimal est indispensable. Il doit porter sur 3 axes : • rechercher une pathologie organique utérine, endométriale (polype muqueux en premier lieu, hyperplasie simple, hyperplasie atypique, et cancer de l’endomètre, rare avant la ménopause) ou myométriale (fibrome utérin essentiellement, adénomyose). La pathologie annexielle (salpingites, kystes de l’ovaire) est rarement diagnostiquée à l’occasion de troubles hémorragiques chroniques. Deux examens se dégagent pour rechercher une pathologie du corps utérin : l’échographie pelvienne endo-vaginale et l’hystéroscopie diagnostique (± biopsie d’endomètre). Parmi toutes les pathologies évoquées, celle qui est le plus souvent méconnue est l’adénomyose mineure ou superficielle. • rechercher un trouble de l’ovulation, à type d’anovulation ou de dysovulation chronique avec insuffisance lutéale. • éliminer un trouble de la coagulation : si la prise d’anticoagulants (héparine, HBPM, antivitamines K) ou une pathologie chronique (insuffisance hépato-cellulaire, insuffisance rénale) sont facilement diagnostiquées, certains troubles constitutionnels de l’hémostase peuvent ne se révéler que tardivement, en particulier par des ménorragies à l’âge adulte. La pathologie la plus fréquente est la maladie de Willebrand, qu’il est indispensable d’éliminer par un bilan d’hémostase et un dosage du facteur Willebrand. Lorsque le bilan étiologique s’avère négatif, on peut parler de ménométrorragies « fonctionnelles ou essentielles » : il s’agit donc de saignements avérés, chez une patiente qui présente un utérus normal, sans pathologie associée. Ce terme ne peut être retenu que par élimination. En raison de l’extrême fréquence et du caractère bénin de ces ménométrorragies, une escalade thérapeutique doit être évitée le plus souvent possible. Le traitement médical mérite d’être utilisé en première intention, les traitements chirurgicaux conservateurs (endométrectomie hystéroscopique, thermo-coagulation et procédés voisins) ne devant vivrent que de son échec ; encore trop d’hystérectomies sont indiquées « rapidement » pour des troubles hémorragiques sans substratum anatomo-clinique (même si le diagnostic méconnu d’adénomyose est parfois ainsi redressé).

Les traitements médicaux Moyens disponibles Plusieurs classes thérapeutiques peuvent être utilisées en cas de ménométrorragies « essentielles ». Les progestatifs Ils peuvent être prescrits en 2ème partie de cycle (J15-J25), de J10 à J25, ou de J5 à J25 si une action contraceptive est par ailleurs souhaitée. Les produits les plus utilisés en France dans cette indication sont les dérivés norprégnanes (SURGESTONE®, LUTERAN®, LUTENYL®), alors que les anglo-saxons font appel essentiellement à la noréthistérone (PRIMOLUT-NOR®) et à l’acétate de médroxyprogestérone. Le danazol (Danatrol) Il s’agit du dérivé d’un androgène de synthèse, l’éthistérone. Il a un effet anti-oestrogénique, anti-gonadotrope, et anabolisant à fortes doses. Il peut être utilisé en continu ou 20 jours par mois. Ses effets secondaires, liés à une activité androgénique marquée, en limitent fortement l’emploi au long cours : acné, séborrhée, hirsutisme, prise de poids, baisse de la libido, diminution du volume des seins, hypertension artérielle, troubles métaboliques. La pilule oestro-progestative Ses indications sont spécifiques dans ce contexte. Elle permet en particulier une régularisation des règles chez les patientes qui présentent des cycles anovulatoires. En cas de règles abondantes, une pilule monophasique fortement dosée est recommandée par certains auteurs. Après 40 ans, la pilule doit être dosée à moins de 30 µg d’éthynil-oestradiol, en respectant les contre-indications : tabagisme, facteur de risque vasculaire surajouté. Les antihémorragiques vasculo-protecteurs et les antifibrinolytiques • l’étamsylate (DICYNONE®) renforce la résistance vasculaire par action directe sur l’endothélium et action indirecte sur l’adhésivité plaquettaire. • l’acide tranexamique (EXACYL®, SPOTOF®) a une action anti-hémorragique par inhibition de l’activité fibrinolytique de la plasmine et par action frénatrice sur l’activation du système du complément. Il est efficace dans les phénomènes hémorragiques entretenus par la fibrinolyse locale (cas de ménométrorragies). • ces produits sont très bien tolérés, et connaissent peu de contre-indications (antécédents thrombo-emboliques artériels ou veineux et insuffisance rénale pour l’acide tranexamique). Les 2 molécules sont souvent utilisées en association. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Ils ont une action anti-prostaglandines. L’acide méfénamique (PONSTYL®), les dérivés de l’acide propionique (ketoprofène : PROFENID®), et l’indométacine (INDOCID®) ont été les plus étudiés en gynécologie. Les contre-indications sont celles de tous les AINS, en particulier digestives (antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie digestive, asthme, insuffisance rénale). Les effets secondaires nombreux de AINS sont contraignants dans le cadre d’un traitement de longue durée : intolérance digestive (douleurs abdominales, nausées, diarrhée), ulcères et hémorragies digestives, réactions immuno-allergiques. Efficacité des différents traitements médicaux Une tendance très marquée en France est de prescrire souvent en première intention des progestatifs, alors que leur efficacité réelle dans cette indication n’a pas été clairement établie. Plusieurs études randomisées ont comparé les différents traitements médicaux. Il en ressort que l’acide tranexamique est le produit qui offre le meilleur rapport efficacité – effets indésirables. Il est plus efficace que le placebo, l’étamsylate, les progestatifs en 2ème phase du cycle, et les AINS. Les progestatifs en 2ème phase du cycle (J15-J25) ne sont supérieurs aux autres traitements dans aucune étude. Les études sur les progestatifs prescrits 20 jours par mois ont été menées avec la noréthistérone, qui s’est révélée efficace, mais dont la tolérance au long cours est aléatoire. Il est difficile d’en tirer des conclusions pour les produits utilisés en France comme les norprégnanes. Le danazol semble le produit le plus efficace, mais ses effets secondaires sont trop nombreux pour en prôner la prescription en première intention ou pour un traitement de longue durée.
Le stérilet au lévonorgestrel
Le stérilet au lévonorgestrel, commercialisé sous le nom de MIRENA® 52 mg dispositif intra-utérin, constitue une alternative nouvelle et séduisante dans le traitement des ménométrorragies. A la base, il s’agit une méthode contraceptive, qui présente les avantages suivants : • l’action sur l’endomètre et la glaire cervicale, qui ne repose pas sur une réaction inflammatoire, confère au MIRENA® une efficacité contraceptive équivalente ou supérieure à celle de la pilule oestro-progestative (indice de Pearl = 0,09) ; le taux de grossesses extra-utérines ne semble pas augmenté. • le MIRENA® présente les avantages habituels du stérilet en matière d’observance du traitement. • sa durée d’action est de 5 ans, avec le retour à une fertilité normale après retrait (ce qui a un intérêt certes secondaire dans le traitement des ménométrorragies des femmes de plus de 40 ans). • les effets systémiques sont réduits, en raison d’une diffusion très faible du lévonorgestrel : le MIRENA® n’est pas contre-indiqué chez les patientes obèses, diabétiques, hypertendues, ou dyslipidémiques. • le MIRENA®, contrairement aux stérilets au cuivre, a un effet bénéfique sur les dysménorrhées. • la réduction du volume des règles, qui dans un cas sur dix peut aller jusqu’à l’aménorrhée après un an de traitement, en fait toute la particularité. Cette action, qui est parfois mal vécue chez les femmes jeunes aux règles normales, devient un avantage thérapeutique en cas de ménométrorragies. Les contre-indications du Mirena sont les suivantes : grossesse suspectée ou avérée, infection génitale évolutive, néoplasie cervicale ou utérine, affection hépatique aiguë ou tumeur du foie, pathologie thrombo-embolique, hémorragie utérine anormale non diagnostiquée. Plusieurs études « pilote » sur le Mirena ont été menées chez des patientes qui présentaient des ménorragies. La réduction du flux menstruel est en moyenne de 80% avec un recul supérieur à un an ; en corollaire, il est noté une hausse significative des taux d’hémoglobine et de ferritine. Les études randomisées ont montré que le Mirena était plus efficace que l’acide tranexamique et aussi efficace que la noréthistérone prescrite 20 jours par mois. Les résultats comparés à ceux de l’endométrectomie sont voisins, mais les auteurs de ces études soulignent les avantages du stérilet : geste non-opérateur dépendant, absence de complications liées à l’anesthésie et à l’hystéroscopie, technique réversible. Les patientes porteuses d’un stérilet au lévonorgestrel dans l’attente d’une hystérectomie pour ménorragies renoncent à l’intervention dans environ 3/4 des cas, en raison de l’efficacité du dispositif. Plus qu’une alternative aux traitements médicaux et chirurgicaux, le Mirena apparaît comme un traitement à part entière des ménométrorragies fonctionnelles ; il permet de surcroît une contraception sûre, à un âge où le choix de la méthode contraceptive est délicat.
Conclusion
En présence de ménométrorragies « essentielles » avérées, le traitement médical doit être prescrit avant de décider d’un geste chirurgical conservateur utérin (thermo-coagulation ou techniques apparentées, endométrectomie), ou a fortiori radical (hystérectomie). En raison de son efficacité et de son innocuité, la majorité des publications souligne l’intérêt de l’acide tranexamique (à la dose de 3 à 4 g/j). Les AINS sont indiqués en cas de ménorragies avec dysménorrhée secondaire. Si une contraception est nécessaire, il peut être fait appel aux progestatifs (J5-J25) ou au stérilet au lévonorgestrel. Les produits à forte activité androgénique ne devraient être utilisés que pour des traitements de courte durée. Docteur Ludovic CRAVELLO Hôpital de la Conception Service du Pr. Blanc 147 Boulevard Baille 13005 MARSEILLE
Bibliographie
Higham JM, O’Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990 ; 97 : 734-9. Farquhar CM. Management of dysfunctional uterine bleeding. Drugs 1992 ; 44 (4) : 578-84. Johannisson E, Brosens I. The lower reproductive tract, pharmacology of the contraceptives steroids. Raven Press 1994 ; 211-32. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation : randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. Br Med J 1996 ; 313 : 579-82. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone / progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000 ; (2) : CD002126. Monteiro I, Bahamondes L, Diaz J, Perrotti M, Petta C. Therapeutic use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with menorrhagia : a pilot study. Contraception 2002 ; 65 (5) : 325-8. Xiao B, Wu SC, Chong J, Zeng T, Han LH, Luukkainen T. Therapeutic effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil Steril 2003 ; 79 (4) : 963-9.