THS et prévention secondaire des maladies cardio-vasculaires
	Evelyne DRAPIER-FAURE - Juillet 2002

Le but d’un traitement en prévention secondaire est de prévenir la survenue d’une récidive chez une femme qui a déjà eu un premier accident coronarien, ou d’éviter l’accident aigu chez des femmes porteuses de lésions angiographiques ou ayant subi un geste chirurgical ou angiographique sur les coronaires.

Jusqu'en 1998, la prévention secondaire des maladies coronariennes était admise

Une quinzaine d’études cliniques laissaient penser que les estrogènes diminuaient le risque de re-sténoses coronariennes et la mortalité cardio-vasculaire. Ces résultats pouvaient s’expliquer par les nombreux effets protecteurs des estrogènes contre l’athérosclérose, effets démontrés dans des études in vitro et chez l’animal. (voir fiche Prévention primaire des MCV). Quatre études angiographiques ont évalué l’effet des estrogènes chez des femmes ayant une sténose coronarienne. Détaillons l’étude de Sullivan (les résultats des trois autres études sont comparables). Les premier résultats, publiés en 1988, indiquent une diminution significative du risque de maladies coronariennes de 60 % chez les femmes âgées de moins de 70 ans. En 1990, des résultats complémentaires du suivi à dix ans de ces femmes sont donnés. Ce sont les femmes qui ont initialement le degré de sténose le plus important (≥ 70 %) qui bénificient le plus du traitement, leur survie à 10 ans est de 97 %, alors que la survie des femmes non traitées n’excéde pas 60 %. En revanche, chez les femmes indemnes de lésions ou présentant une sténose coronarienne modérée, la mortalité n’est pas abaissée. O’Keefe (1997) dans une étude rétrospective portant sur 337 femmes traitées par angioplastie transluminale dans les suites d’un infarctus du myocarde (IM) trouve une diminution de 69 % significative de la survenue d’un accident cardio-vasculaire majeur chez les femmes ayant pris des estrogènes RR = 0,38 (CI 95 % 0,19 – 0,79). Le taux de survie à 7 ans était de 93 % chez les femmes traitées contre 75 % dans le groupe n’ayant jamais pris des estrogènes (p = 0,0001). Toutes ces données, rassurantes et concordantes, laissaient penser que les estrogènes pouvaient freiner l’évolution de l’athérosclérose coronarienne. Néanmoins l’effet «bonne santé» des femmes recevant des estrogènes, le petit nombre de femmes traitées pouvaient fausser les résultats de ces études cliniques, non randomisées.

En 1998, le doute apparaît ...

L’étude HERS (The Heart and Estrogen Progestin Replacement Study) (Hulley 1998) est le premier essai randomisé dont l’objectif principal était de déterminer si un THS avec 0,625 mg d’estrogènes conjugués (CEE) associés à 2,5 mg de médroxyprogestérone (MPA) pourrait réduire la récidive d’évènements coronariens majeurs (infarctus du myocarde ou décès coronarien). Pour cela, 2 763 femmes, d’âge moyen 67 ± 7 ans, présentant une pathologie coronarienne documentée ont été randomisées pour recevoir soit un placebo, soit le THS sus-cité. Les résultats furent inattendus : • la première année, le risque d’accidents coronariens fut plus élevé chez les femmes traitées que chez les femmes non traitées RR = 1,52 (CI 05 % 1,01 – 2,29) • une diminution du risque semblait apparaître avec la durée de prise du THS. Ainsi à la quatrième année, le risque d’IM non fatal était évalué à 0,67 (CI 95 % 0,43 – 1,04), diminution à la limite de la significativité. • l’augmentation connue du risque d’accident veineux était confirmé RR = 2,89 (CI 95 % 1,5 – 5,58). • en revanche, la fréquence des AVC mortels ou non n’était pas augmentée. Cette étude bien que randomisée a été l’objet de très nombreuses critiques. Nous citerons les plus pertinentes : début d’un THS à fortes doses chez des femmes âgées, suivi trop court, puissance statistique discutable et surtout groupe placebo biaisé puisque recevant des statines. De plus, cette étude ne permet des conclusions qu’avec les molécules utilisées : les estrogènes conjugués et la MPA (toutes deux très peu prescrites en Europe). Les accidents pro-thrombotiques de la première année pourraient être dus à l’augmentation de la CRP (augmentation non retrouvée avec l’administration d’estradiol à 1 mg ou avec l’administration d’estradiol en patch). La médroxyprogestérone a été innocentée par les résultats de l’étude ERA (décrite ci-dessous). L’étude d’Abu-Halawa (1998) a porté sur 428 femmes suivies 22 ±17 mois après angioplastie coronarienne. Les femmes recevant un THS voient leur risque d’infarctus ou de décès diminuer mais le risque de re-sténoses n’est pas diminué (ces résultats ne confirment donc pas ceux des études antérieures sus-citées)

Après 1998, le doute persiste...

Etudes avec résultats similaires à ceux de l’étude HERS L’étude ERA (Estrogen Replacement in Atherosclerosis), (Herrington 2000), est un essai de courte durée (trois ans) à petit effectif (309 femmes âgées de 65,8 ans avec sténoses coronariennes sévères). Cet essai démontre également l’inefficacité des estrogènes conjugués équins seuls (sans MPA) pour stopper la progression des plaques d’athérome. Plusieurs critiques ont été faites : là encore, estrogènes à fortes doses chez des femmes âgées, mais aussi choix peut-être inadéquat de l’objectif principal à savoir la mesure par angiographie des surfaces de plaque. En effet, un lien entre la surface des plaques d’athérome et leur rupture n’a jamais été démontré. La Nurse’Health Study (Grostein 2001). Le suivi des 70 000 infirmières de 1976 à 1996 a permis de mettre en évidence 213 récidives d’IM mortels ou non chez 2 489 femmes ménopausées. Une augmentation du risque non significative a été notée la première année RR = 1,25 ( CI 95 % 0,78 – 2,00). Mais d’après les auteurs , ce risque serait sous-estimé. Il serait de 2,10 (CI 95 % 0,88 – 5,01) si le risque était évalué dans le groupe de femmes dont on a la certitude que le THS a débuté après le premier infarctus. En revanche, après 20 ans de THS, et après ajustement pour de nombreux facteurs confondants, le risque serait diminué RR = 0,65 (CI 95 % 0,45 – 0,95). Etudes avec résultats plus nuancés L’étude CARS (Coumadin Aspirine Reinfarction Study) Alexander (2001). 1 857 femmes ont été suivies un an après un premier infarctus du myocarde. Un risque significativement augmenté d’angors instables est retrouvé chez les femmes chez qui on a instauré un THS au décours de l’IM RR = 1,86 (CI 95 % 1,32 – 2,61). En revanche, les femmes qui étaient utilisatrices de THS avant leur nécrose et qui l’ont poursuivi après, ont une mortalité réduite par rapport aux non utilisatrices. L’étude PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis Study) Clarke (2000). 255 femmes post-ménopausées ayant déjà fait un accident coronarien ont été randomisées en trois groupes : estrogènes seuls en patch – estrogènes avec NETA – placebo. Après un suivi de quatre ans, on note une augmentation non significative des nouveaux accidents coronariens dans les groupes avec THS. Etudes avec résultats encourageants Les études de mortalité • Shlipak (2001) trouve que le THS diminue la mortalité après IM RR = 0,65 (CI 95 % 0,59 – 0,72) • Rodriguez (2001) : étude prospective menée aux USA de 1982 à 1994 : 290 827 femmes ménopausées dont 34 % avec THS ont été suivies douze ans. La mortalité, toutes causes, fut diminuée significativement sous THS RR = 0,82 ( CI 95 % 0,77 – 0,87). Cette diminution de la mortalité globale s’explique par une diminution de la mortalité par accidents coronariens RR = 0,66 (CI 95 % 0,58 – 0,77). Cette mortalité n’est abaissée que si le BMI est inférieur à 22, RR = 0,49 (CI 95 % 0,37 – 0,65). En revanche si le BMI est supérieur ou égal à 30, le risque n’est pas diminué RR = 1,45 ( CI 95 % 1,00 – 2,11). L’étude WHISP (the Women’s Hormone Intervention Secondary Prevention) présentée au congrès de Berlin en Juin 2002 par Collins et Stevenson. 100 femmes âgées de 68,5 ans ont été mises 48 h à 28 jours après un infarctus aigu soit à un placebo soit à un THS (1 mg per os d’estradiol associé à 0,5 mg de NETA). Ce traitement à faible dose d’estrogène n’a pas entraîné un surnombre d’accidents dans le groupe traité les trois premiers mois par rapport au groupe non traité. A noter cependant que 80 % des femmes prenaient des statines.

En 2002 on doit admettre que le THS ne doit pas être prescrit en prévention secondaire des maladies coronariennes

L’étude HERS publiée en 1998 laissait supposer qu’un suivi des femmes sous THS plus long que 4 ans pourrait peut être montrer une diminution significative du risque de récidives de maladies coronariennes. Ainsi 93 % des survivantes de l’étude HERS, soit 2321 femmes, ont été suivies 6,8 ans. Cette deuxième étude (HERS II) Rossouw (2002) fut une étude ouverte. A la sixième année, seulement 45 % des femmes continuaient à prendre le THS prescrit initialement. A six ans,le nombre d’accidents coronariens majeurs (IM non mortels ou décès par MCV) était identique dans les groupes traités ou non RR = 0,99 (CI 95 % 0,84 – 1,17). La diminution du risque notée à 4 ans dans l’étude HERS (1998) ne se confirme donc pas à 6,8 ans dans l’étude HERS II.

Conclusion

Les résultats de HERS II incitent à penser qu’initier un THS comprenant 0,625 mg de CEE et 2,5 mg de MPA augmente les incidents cardiovasculaires la première année et n’apporte aucun bénéfice ultérieurement. Le THS ne peut donc plus être conseillé en prévention secondaire des maladies cardio-vasculaires. Néanmoins, les nombreuses critiques faites à l’étude HERS (1998) demeurent pour HERS II(2002). Les conclusions ne s’appliquent donc qu’aux seuls schémas thérapeutiques étudiés. On ne peut extrapoler ces résultats à une population qui prendrait de l’estradiol (per os ou par voie dermique) à petites doses et associé à un autre progestatif. A ce jour, la prévention secondaire des maladies cardio-vasculaires reposent sur l’utilisation de médicaments dont l’efficacité a été prouvée (aspirine, béta bloquants et statines). Quelques études laissent envisager qu’associer des statines au THS éviterait peut être l’augmentation des accidents coronariens et des thromboses veineuses la première année.

MOTS-CLES : THS - Ménopause - Estrogènes - Oestrogènes - Oestroprogestatifs - Hormones - Cardio-vasculaire - HERS - Prévention - DRAPIER-FAURE E.