T.H.S. et prévention primaire des maladies cardio-vasculaires
	Evelyne DRAPIER-FAURE - Juillet 2002

Les récentes données de l'étude MONICA montrent que le risque coronarien est en France l'un des plus bas du monde. Néanmoins il existe une augmentation exponentielle de cette pathologie avec l'âge, et elle représente donc la première cause de mortalité chez les femmes de plus de 70 ans. Prévenir la survenue d'un premier accident coronarien c'est éviter ou traiter les facteurs de risque connus. Qu'en est-il de l'effet protecteur du traitement hormonal substitutif ?

Définition

Le but de la prévention primaire est d'empêcher l'évolution des stries lipidiques en plaque d'athérome (ces deux paramètres peuvent être évalués dans les modèles animaux), puis d'éviter la rupture de la plaque qui est responsable de l'accident aigu (ici infarctus du myocarde). Il n'existe pas de modèle animal de rupture de plaque.

Les effets cardioprotecteurs des estrogènes sont nombreux

In vitro Les mécanismes cardio-protecteurs des estrogènes, repris dans le tableau I, sont souvent obtenus avec des doses pharmacologiques. De ce fait, il est difficile d'apprécier leurs réels impacts en clinique Deux revues récentes, celle de Mendelsohn et coll. et celle de Rosano et coll., les décrivent de manière exhaustive.

Tableau I - Principaux effets protecteurs des estrogènes vis-à-vis du système cardiovasculaire EFFETS HEMODYNAMIQUES Effet inotrope positif :   épaisseur du myocarde Effet vasodilatation :   oxyde nitrique endothéline prostacycline Normalisation de la réponse endothéliale à l'acétylcholine EFFETS ANTI-ATHEROMATEUX LDL  HDL Inhibition de l'oxydation des LDL lp(a)    fibrinogène   homocystéïne activité fibrinolytique : PAI 1 Amélioration de la sensibilité à l'insuline et du métabolisme glucidique Effets directs sur la paroi artérielle apoptose des cellules endothéliales prolifération et migration des cellules musculaires lisses molécules d'adhésion : sélectine E, VCAM 1, 1CAM1 adhésion et agrégation plaquettaire Tous ces effets protecteurs sont démontrés in vitro, mais parfois avec des doses pharmacologiques.

Chez l'animal Il est démontré que les estrogènes s'opposent à la progression des plaques d'athérome chez la lapine et la guenon castrées. Néanmoins cet effet protecteur ne s'exerce que si l'endothélium est sain (tableau II). Si l'endothélium est déjà lésé lors de l'instauration des estrogènes, l'efficacité est nulle. Tableau II. Prévention de l'athérome des coronaires chez les guenons ovariectomisées

Les souris transgéniques, chez lesquelles le gène de l'apoprotéine E a été invalidé, développent spontanément une hypercholestérolémie et des stries lipidiques, même avec un régime normal. L'estradiol prévient le dépôt lipidique : celui-ci est quatre fois moins important chez les souris traitées que chez les souris non traitées par l'estradiol.

Les études chez la femme

Effet bénéfique du THS sur les facteurs de risque cardiovasculaire. De très nombreuses études ouvertes, mais aussi l'étude PEPI, étude randomisée contre placebo, ayant suivie 800 femmes pendant trois ans, ont montré l'amélioration des facteurs de risque classiques des maladies cardio-vasculaires. Les récents résultats de la WHI, étude randomisée ayant enrôlé 16 808 femmes, confirment les résultats antérieurs : diminution de 12,7 % du LDL cholestérol, augmentation de 7,3 % du HDL cholestérol et augmentation de 6,9 % des triglycérides pour les femmes prenant des estrogènes. Néanmoins agir sur des paramètres dits « intermédiaires » n'implique pas obligatoirement une diminution de l'événement cardiovasculaire ici le risque d'infarctus du myocarde. Etudes cliniques Gandar et coll (1991) ont montré chez la femme l'effet vaso-dilatateur (endothélium dépendant) des estrogènes. Hodis (2001) avec l'étude EPAT (Estrogen in Prevention of Atherosclerosis) démontre que l'estradiol per os, à la dose de 1 mg, permet de diminuer l'épaisseur intima-media des 222 femmes de plus de 45 ans, ménopausées depuis moins de 10 ans, non fumeuses, indemnes de toute maladie cardio-vasculaire, mais à la condition qu'elles ne reçoivent pas d'hypolipidémiants pour un taux de LDL augmenté. En effet, si elles reçoivent des hypolipidémiants, l'effet du THS n'est alors pas supérieur à celui du placebo. Les études épidémiologiques Les études d'observation Plusieurs méta-analyses (Grady 1992, Grodstein 1995) montrent que les femmes prenant des estrogènes voient leur risque de maladies cardiovasculaires diminuer de 30 à 40 % par rapport à celles qui n'en ont jamais pris. Pour Barrett-Connor (1992), la diminution du risque est identique, voire même un peu diminuée, si les femmes ont pris des estrogènes et de la médroxyprogestérone. Les derniers résultats de la Nurses' Health Study, publiées par Grodstein et coll en 2000, restent identiques aux résultats antérieurs. Les femmes qui prennent un THS diminuent leur risque de MCV de 60 % par rapport aux femmes non traitées. La diminution du risque est identique quelque soit la dose 0,625 mg ou 0,3 mg d'estrogènes conjugués (CEE). (Tableau III). Les résultats de cette étude de cohorte sont puissants puisqu'il s'agit de 70 000 infirmières, suivies 20 ans. Néanmoins, il ne s'agit pas d'un essai randomisé et donc des biais surestimant le bénéfice ne sont pas à exclure. Les biais dans les études d'observation sont bien connus : effet bonne santé, effet bonne observance et autre (Tableau IV). Hu et coll, 2000, en réévaluant l'effet des facteurs d'hygiène de vie (tabac, régime, exercice physique) et l'effet du THS sur la diminution de l'incidence des MCV met en évidence une diminution de 30 % des MCV en 14 ans. C'est l'hygiène de vie (surtout la diminution du tabagisme) et non le THS qui a le plus contribué à la diminution des MCV.

Tableau III. Risque de maladies coronariennes chez les utilisatrices de THS, en fonction de la dose d'estrogènes conjugués (Nurses' Health Study 1980-1996)   Accidents coronariens RR (95 % CI) ajusté* Jamais 1 0,3 mg 0,58 (0,37-0,92) S 0,625 mg 0,54 (0,44-0,67) S >= 1,25 0,70 (0,51-0,97) S *ajusté pour âge, BMI, diabète, HTA, cholestérol tabac, âge à la ménopause, antécédents familiaux précoces de MCV Grodstein F. et coll. Ann Intern. Med. 2000, 133, 933 ­ 41

Tableau IV. THS et MCV : les biais Caractéristiques des femmes Effet sur le risque CV A qui on prescrit un THS Niveau étude plus élevé Niveau social plus élevé Plus d'ostéoporose Ni diabète, ni HTA Meilleure santé Utilisatrices Acceptent la prévention Surveillance accrue Barret-Connor E. Ann Rev Public Health 1998, 19, 55 ­ 72

Les résultats de l'étude de Varas-Lorenzo, publiés en 2000, sont comparables. Il s'agit d'une étude de cohorte anglaise, faite sur la population générale. Ainsi 164 769 femmes, âgées de 50 à 74 ans, sans maladie cardio-vasculaire, ont été suivies pendant 4 ans. Ont ainsi été répertoriés 1 013 infarctus du myocarde. Ces 1 013 infarctus du myocarde ont été appariés à 5 000 témoins. Il est noté dans cette étude une diminution de 32 % du risque d'infarctus du myocarde après un an de THS sans augmentation du risque la première année. Dans cette étude, les mini-doses ne protègeraient pas. Le bénéfice diminue après deux à trois ans d'arrêt du THS. Les femmes prenant un THS sont plus jeunes, ont moins de facteurs de risque que les femmes non traitées. Les cas et les témoins ont une consommation tabagique identique. La Women's Health Initiative La WHI, étude prospective randomisée contre placebo, débutée aux USA dès 1993 vient d'être interrompue prématurément, après un suivi de 5,2 ans. Les résultats étaient initialement prévus après un suivi de huit ans. L'arrêt se justifie par le fait que les risques imputables au traitement sont supérieurs aux bénéfices attendus. Cette étude a enrôlé 16 808 femmes de 50 à 79 ans, dans 40 centres des USA. Ont été sous placebo 8 102 femmes, tandis que 8 506 femmes ont pris 0,625 mg de CEE associé à 2,5 mg de médroxyprogestérone (MPA) tous les jours, en continu. Cette étude devait évaluer l'incidence de sept pathologies : la maladie coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents thrombo-emboliques, les fractures du col du fémur et les cancers du sein, de l'endomètre et du colon. L'arrêt de l'étude a donc été motivé par l'observation de 170 évènements graves dans le groupe THS, contre 151 dans le groupe placebo, soit une augmentation du risque absolu de 19 évènements graves pour 10 000 années-femmes (AF). Les deux points noirs sont l'augmentation de l'incidence du cancer du sein et celle des évènements cardio-vasculaires (Tableaux V, VI).

Tableau V. Résultats de la Women's Health Initiative   Nombre de cas HR (IC) Infarctus du myocarde 286 1,29 (1,02-1,63) S limite Accidents vasculaires cerébraux 212 1,41 ( 1,07 - 1, 85) S limite Embolies pulmonaires 101 2,13 ( 1,39 - 3,25) S Cancers du sein 290 1,26 ( 1,00 - 1,85) S limite Cancers de l'endomètre 47 0,83 ( 0,47 - 1,47) NS Cancers du colon 112 0,63 ( 0,43 - 0,92) S Fractures du col fémoral 106 0,66 ( 0,45 - 0,98) S HR = relative hazard Rossouw J.E. JAMA 2002, 288, 321 ­68

Nombre de cas ←→ THS/PLACEBO Risques absolus Infarctus du myocarde 37 / 30 + 7 Accidents vasculaires cerébraux 29 / 21 + 8 Embolies pulmonaires - + 8 Accidents thrombo-emboliques 34 / 16 + 18 Cancers du sein 38 / 30 + 8 Cancers coliques 10 / 16 - 6 Fractures du col fémoral 10 / 15 - 5 10 000 années-femmes = 1 000 femmes suivies 10 ans Rossouw J.E. JAMA 2002, 288, 321-68

Détaillons ces derniers : • les accidents coronariens : le risque sous THS est augmenté de 29 %. En terme de risque absolu, cela correspond seulement à 7 cas supplémentaires d'infarctus du myocarde pour 1 000 femmes suivies pendant 10 ans ( 10 000 AF). • les accidents vasculaires cérébraux : le risque sous THS est augmenté de 41 %, ce qui correspond seulement à 8 cas supplémentaires pour 10 000 AF. • les embolies pulmonaires : le risque sous THS est doublé, mais le risque absolu est faible : 8 cas supplémentaires pour 10 000 AF. La mortalité globale est identique dans les deux groupes (THS et placebo). Le risque d'AVC et de thromboses augmentent tout au long des cinq ans, en revanche l'augmentation du risque d'accidents coronariens se limite à la première année. Les résultats de cette étude randomisée s'opposent donc à ceux de toutes les études épidémiologiques ouvertes et aux travaux in vitro et chez l'animal permettant de croire à un effet protecteur du THS. Ces résultats ne devraient pas être discutables puisqu'ils proviennent d'une étude dont la méthodologie correspond aux critères exigés par « l'evidence based medecine ». Néanmoins, des réserves s'imposent : • il ne s'agit pas d'une réelle étude de prévention primaire. En effet, les femmes sont âgées en moyenne de 63 ans ; 66,6 % des 16 000 femmes ont plus de 60 ans. Un grand nombre a donc débuté un THS peut être trop tard, avec des doses d'estrogènes trop fortes alors que leurs vaisseaux devaient être déjà athéromateux (cf. les résultats de l'étude HERS, étude randomisée de prévention secondaire) • pour l'instant, le progestatif semble responsable des effets délétères (sein et MCV) puisque le suivi des femmes hystérectomisées prenant seulement des estrogènes conjugués continue. Quoiqu'il en soit ces résultats ne s'appliquent pas à notre population française puisque les estrogènes conjugués et la médroxyprogestérone sont très peu prescrits. De plus, dans l'étude WHI, 35 % des femmes ont un BMI entre 25 et 29, 34 % sont franchement obèses avec un BMI supérieur à 30. Attendons les résultats de l'étude anglaise, WISDOM (Women's International Study of long duration Oestrogen after Menopause) programmés pour 2008, pour avoir peut être une réponse définitive.

Conclusion

La prévention primaire des maladies cardio-vasculaires repose sur l'observance d'une hygiène de vie (maîtrise du poids, pas de tabac, peu d'alcool, un peu d'exercice physique), et sur le dépistage et le traitement des facteurs de risque connus (hypercholestérolémie pour les maladies coronariennes, hypertension artérielle pour les AVC entre autre) Le THS ne doit pas être prescrit pour une éventuelle prévention primaire des maladies cardio-vasculaires. Il est indiqué dans les troubles du climatère et la prévention de l'ostéoporose. Docteur Evelyne DRAPIER-FAURE Hôpital Edouard Herriot Place d'Arsonval 69003 LYON

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MOTS-CLES : Infarctus - THS - Ménopause - AVC - Embolies - WHI - Oestroprogestatifs - Estroprogestatifs - DRAPIER-FAURE E.