| Mécanisme
d'action
Ce sont des molécules qui inhibent
directement de façon compétitive la liaison de la DHT
aux récepteurs aux androgènes.(Figure 1). Sont utilisés
l'acétate de cyprotérone et la spironolactone. Ces deux
anti-androgènes sont de structure stéroïdienne et
sont dénommés anti-androgènes « impurs »
car ils possèdent d'autres activités hormonales.
FIGURE 1
MECANISMES D'ACTION DES ANTIANDROGENES ET DU FINASTERIDE
L'acétate de cyprotérone (C.P.A.), progestatif le plus puissant de la
classe des 17 OH progestérone, est le seul anti-androgène
à être aussi anti-gonadotrope. Il diminue donc les taux
circulants d'androgènes. A fortes doses, et en prise au long
cours, il freine certaines enzymes de la stéroïdogenèse
surrénalienne.
La spironolactone (ALDACTONE® cp à 50 mg), de structure
voisine de celle de la progestérone, se lie préférentiellement
aux récepteurs minéralo-corticoïdes, mais aussi aux
récepteurs à la progestérone et aux récepteurs
aux androgènes. Elle n'a pas d'effet anti-gonadotrope.
Le flutamide, de structure non stéroïdienne, est un anti-androgène
« pur » car il ne possède aucune activité
hormonale. Il n'est pas anti-gonadotrope. Sa toxicité hépatique
explique sa non utilisation dans le traitement des hyperandrogénies
hors quelques essais cliniques.
Le finastéride n'est pas un anti-androgène au sens
strict, puisqu'il n'agit pas par compétition au niveau du récepteur
aux androgènes. Il inhibe la 5 a réductase, donc empêche
la transformation de la testostérone en DHT (l'hormone active).
Il n'est pas anti-gonadotrope. Le finastéride n'a pas été
utilisé dans l'hirsutisme hors quelques essais cliniques. Il
est inefficace dans l'alopécie féminine post-ménopausique
androgéno-génétique. Il a une AMM en France uniquement
pour l'alopécie masculine.
L'acétate
de cyprotérone en pratique
Schémas
de prescription
Les habitudes de prescription ont évolué
depuis le schéma initial d'Hammerstein (figure 2). Le schéma
le plus utilisé actuellement est simple et facilite donc l'observance
quelque soit l'âge de la patiente. On associe, chaque jour, et
ceci 20 jours sur 28, un comprimé d'Androcur®, 50 mg à
un estrogène naturel. Le choix de la voie d'administration de
l'estrogène dépendra de l'état métabolique
et/ou de la préférence de la patiente. Le début
du traitement se fera le premier jour des règles (déclenchées
éventuellement par un progestatif). L'arrêt n'exédera
jamais huit jours même s'il y a aménorrhée, ceci
afin d'assurer l'efficacité contraceptive. Cette précaution
devra être mentionnée sur chaque ordonnance. L'Androcur®,
est le seul anti-androgène a avoir l'AMM en France pour «hirsutisme
sévère». Toute prescription dans l'alopécie
ou l'acné doit se faire hors AMM donc non remboursable.
FIGURE
2
LES DIFFERENTS PROTOCOLES FAISANT APPEL À L'ANDROCUR®
POUR TRAITER LES HYPERANDROGENIES
Tolérance
L'effet secondaire le plus fréquent
est représenté par les troubles du cycle. Une information
de la patiente est nécessaire pour éviter l'arrêt
du traitement. Ces troubles du cycle existent dans 60 % des cas, aménorrhée
ou oligoménorrhée permanente ou intermittente. Plus rarement,
spottings d'intensité variable. Le CPA entraîne une atrophie
endométriale dose et femme dépendante. Si les troubles
du cycle ne peuvent être acceptés psychologiquement, et
si l'état métabolique de la patiente le permet, on peut
prescrire Diane 35®, associée les quinze premiers comprimés
à Androcur®, (1/2 à 1 comprimé). La contraception
est alors assurée par Diane ce qui permet de moduler la dose
d'Androcur®. La prise d'Androcur® limitée à 15
jours permet à son effet rémanent de sept jours de s'estomper
au moment de la venue des hémorragies de privation.
Les autres effets secondaires sont rares
: diminution de la libido, modifications du « bilan » hépatique
à très hautes doses.
En fait la tolérance métabolique de l'Androcur® administré
au long cours à la dose de 1 comprimé par jour est excellente
comme le démontre l'étude de Van Wayden. Contrairement
aux idées reçues, la prise de poids est exceptionnelle
(fait bien démontré dans deux études celle de Vexiau
et celle de Van Wayden).
La
spironolactone en pratique
Schéma de
prescription
La non commercialisation du CPA aux
USA y explique l'utilisation exclusive de la spironolactone. La dose
efficace semble être au moins de 100 mg/jour (mais des doses de
150 à 200 sont parfois utilisées aux USA). La spironolactone
entraîne des troubles du cycle par insuffisance lutéale
; on lui associe donc un progestatif non androgénique 10 jours
par mois, ou un estro-progestatif si une contraception est souhaitée.
Tolérance
Outre les troubles du cycle, la spironolactone
peut entraîner des nausées, une asthénie et une
pollakiurie. Ces effets secondaires sont en fait rares, à la
dose de 100 mg/jour. Ils sont variables d'une patiente à l'autre.
Un effet tératogène n'a été décrit
qu'à très forte dose (400 mg/jour) ce qui explique que
la contraception ne soit pas obligatoire.
Indications
La spironolactone est particulièrement
utile dans toutes les situations où les estrogènes, même
naturels, sont contre-indiqués. Elle peut être intéressante
aussi chez la très jeune adolescente. Suivant les habitudes du
prescripteur ses indications peuvent être les mêmes que
celle de l'acétate de cyprotérone.
L'efficacité
Deux études, celle de Fruzzetti
1990 et celle de Venturoli 1999, montrent une efficacité
à peu près identique pour tous les anti-androgènes
: spironolactone, flutamide, finastéride. Dans ces études,
l'efficacité de l'acétate de cyprotérone semble
supérieure sans toutefois atteindre la significativité
mais la méthodologie de toutes ces études est très
discutable, en particulier les effectifs sont très petits.
Le traitement par anti-androgène doit être un traitement
au long cours. L'étude de Yüecelten 1999 montre bien le
retour à l'état initial de l'hirsutisme un an après
l'arrêt des anti-androgènes quelqu'ils soient. |
Evelyne
DRAPIER-FAURE
MOTS-CLES
: Hyperandrogénie - Pilosité - Virilisation - Acné
- Alopécie - SOPK - OPK - Cyprotérone - Androcur® - Spironolatone
- Aldactone® - Acétate de cyprotérone - Drapier-Faure